Syndrom progerie Hutchinsona-Gilforda (HGPS), syndrom progerie, Josephův syndrom
Mladá dívka s progerií (vlevo). Jádro zdravé buňky (vpravo nahoře) a jádro progerické buňky (vpravo dole).
Medicínská genetika
Zpoždění růstu, malá výška, malý obličej, vypadávání vlasů
Srdeční onemocnění, mrtvice, vykloubení kyčelního kloubu
9-24 měsíců
Genetické
Na základě příznaků, genetické testy
Hallermannův-Streiffův syndrom, Gottronův syndrom, Wiedemannův-Rautenstrauchův syndrom
Většinou symptomatická
Lonafarnib
Průměrný věk úmrtí je 13 let
Vzácná: 1 z 18 milionů
Progerie je specifický typ progeroidního syndromu, který se nazývá Hutchinson-Gilfordův syndrom. Progeroidní syndromy jsou skupinou onemocnění s předčasným stárnutím. Pacienti, kteří se narodili s progerií, se obvykle dožívají věku od poloviny dvacátých let do začátku dvacátých let.
Závažné kardiovaskulární komplikace se obvykle vyvinou do puberty a končí smrtí.
Příznaky a symptomy
U dětí s progerií se obvykle objeví první příznaky během několika prvních měsíců života. Mezi nejčasnější příznaky může patřit neprospívání a lokalizovaný stav kůže podobný sklerodermii. Jak dítě stárne po kojeneckém věku, začínají se projevovat další potíže, obvykle kolem 18-24 měsíců. Omezený růst, alopecie (vypadávání vlasů) na celém těle a charakteristický vzhled (malý obličej s mělce prohloubenou čelistí a skřípnutým nosem) jsou charakteristickými znaky progerie. Známky a příznaky tohoto progresivního onemocnění jsou s věkem dítěte stále výraznější. Později toto onemocnění způsobuje vrásčitou kůži, selhání ledvin, ztrátu zraku a aterosklerózu a další kardiovaskulární problémy. Převažuje sklerodermie, ztvrdnutí a napnutí kůže na trupu a končetinách těla. Lidé s touto diagnózou mají obvykle malá, křehká těla, podobně jako starší dospělí. Hlava je obvykle k tělu velká, s úzkým, vrásčitým obličejem a zobákovitým nosem. Nápadné jsou výrazné žíly na hlavě (zviditelněné alopecií), stejně jako výrazné oči. Degenerace pohybového aparátu způsobuje úbytek tělesného tuku a svalů, ztuhlost kloubů, vykloubení kyčlí a další příznaky, které se u nestarší populace obvykle nevyskytují. Jedinci si obvykle zachovávají typický mentální a motorický vývoj.
Příčina
Hutchinson-Gilfordův syndrom (HPGS) je extrémně vzácná autozomálně dominantní genetická porucha, u níž se příznaky připomínající aspekty stárnutí projevují ve velmi raném věku.
Ultrastrukturální analýza jaderného obalu ve fibroblastech od subjektu s HGPS. Transmisní elektronový mikroskopický snímek jádra z průchodu 10 PT001 s malým zvětšením ukázal několik herniací (a). Dva snímky téhož jádra s větším zvětšením v místech výronů (b a c) ukázaly těsné přilnutí chromatinu k jadernému obalu. Na snímcích a, b a c je jádro vlevo. Měřítka odpovídají 2 μm v panelu a a 500 nm v panelech b a c.
HPGS je způsobena mutacemi, které oslabují strukturu buněčného jádra, což ztěžuje normální buněčné dělení. Podílí se na tom histonová značka H4K20me3, která je způsobena mutacemi de novo, k nimž dochází v genu kódujícím lamin A. Lamin A se vytváří, ale není správně zpracován. Toto špatné zpracování vytváří abnormální jadernou morfologii a dezorganizovaný heterochromatin. Pacienti také nemají odpovídající opravy DNA a mají také zvýšenou genomickou nestabilitu.
Za normálních podmínek gen LMNA kóduje strukturální protein zvaný prelamin A, který prochází řadou kroků zpracování, než dosáhne své konečné podoby zvané lamin A. Prelamin A obsahuje „CAAX“, kde C je cystein, A alifatická aminokyselina a X jakákoli aminokyselina. Tento motiv na karboxylových koncích proteinů spouští tři postupné enzymatické modifikace. Nejprve proteinová farnesyltransferáza katalyzuje přidání farnesylové části k cysteinu. Za druhé endoproteáza, která rozpozná farnesylovaný protein, katalyzuje štěpení peptidové vazby mezi cysteinem a -aaX. Ve třetím kroku isoprenylcystein karboxylmethyltransferáza katalyzuje methylaci karboxylového konce farnesyl cysteinu. Farnesylovaný a metylovaný protein je transportován jaderným pórem do nitra jádra. Po vstupu do jádra je protein štěpen proteázou zvanou zinková metalopeptidáza STE24 (ZMPSTE24), která odstraní posledních 15 aminokyselin, mezi něž patří i farnesylovaný cystein. Po rozštěpení proteázou se prelamin A označuje jako lamin A. Ve většině savčích buněk tvoří lamin A spolu s lamin B1, lamin B2 a lamin C jadernou lamelu, která zajišťuje strukturální podporu jádra. před koncem 20. století přinesl výzkum progerie jen velmi málo informací o tomto syndromu. V roce 2003 bylo zjištěno, že příčinou progerie je bodová mutace v pozici 1824 genu LMNA, která nahrazuje cytosin thyminem. Tato mutace vytváří 5′ kryptické místo sestřihu v exonu 11, což má za následek kratší než normální transkript mRNA. Při překladu této kratší mRNA do proteinu vzniká abnormální varianta proteinu prelaminu A, označovaná jako progerin. Farnesylová skupina progerinu nemůže být odstraněna, protože v progerinu chybí štěpné místo ZMPSTE24, takže abnormální protein je trvale připojen k jadernému okraji. Jedním z důsledků je, že jaderná lamela neposkytuje jadernému obalu dostatečnou strukturální oporu, což způsobuje, že nabývá abnormálního tvaru. Protože opora, kterou jaderná lamina normálně poskytuje, je nezbytná pro uspořádání chromatinu během mitózy, oslabení jaderné laminy omezuje schopnost buňky dělit se. Je však nepravděpodobné, že by vadné buněčné dělení bylo hlavní poruchou vedoucí k progerii, zejména proto, že děti se přibližně do jednoho roku věku vyvíjejí normálně bez jakýchkoli příznaků onemocnění. Farnesylované varianty prelaminu A vedou také k defektní opravě DNA, což může hrát roli při vzniku progerie. Exprese progerinu vede také k defektům v ustavení polarity fibroblastových buněk, což se projevuje i při fyziologickém stárnutí.
Progerin může hrát roli i při normálním lidském stárnutí, protože jeho produkce je aktivována v typických senescentních buňkách.
Na rozdíl od jiných „nemocí zrychleného stárnutí“ (jako je Wernerův syndrom, Cockayneův syndrom nebo xeroderma pigmentosum) nemusí být progerie přímo způsobena defektní opravou DNA. Každé z těchto onemocnění způsobuje změny v několika specifických aspektech stárnutí, ale nikdy ne ve všech aspektech najednou, proto se často nazývají „segmentální progerie“.
Zpráva v časopise Nature z roku 2003 uvádí, že progerie může být de novo dominantním znakem. Vzniká během dělení buněk v nově počaté zygotě nebo v gametách jednoho z rodičů. Je způsobena mutacemi v genu LMNA (lamin A protein) na chromozomu 1; mutovaná forma lamin A je obecně známá jako progerin. Jedna z autorek, Leslie Gordonová, byla lékařka, která o progerii nic nevěděla, dokud jejímu vlastnímu synovi Samovi nebyla ve 22 měsících diagnostikována. Gordonová a její manžel, pediatr Scott Berns, založili Nadaci pro výzkum progerie.
Lamin A
Lamin A je hlavní součástí bílkovinného lešení na vnitřním okraji jádra zvaného jaderná lamela, které pomáhá organizovat jaderné procesy, jako je syntéza RNA a DNA.
Prelamin A obsahuje na C-konci bílkoviny CAAX box (kde C je cystein a A jsou libovolné alifatické aminokyseliny). To zajišťuje, že cystein je farnesylován a umožňuje prelaminu A vázat membrány, konkrétně jadernou membránu. Po lokalizaci prelaminu A na buněčnou jadernou membránu jsou C-koncové aminokyseliny, včetně farnesylovaného cysteinu, odštěpeny specifickou proteázou. Výsledný protein, nyní lamin A, již není vázán na membránu a plní funkce uvnitř jádra.
U HGPS je mutováno rozpoznávací místo, které enzym potřebuje pro štěpení prelaminu A na lamin A. V případě HGPS dochází k mutacím v rozpoznávacím místě. Lamin A se nemůže vytvářet a prelamin A se hromadí na jaderné membráně, což způsobuje charakteristické jaderné krvácení. To má za následek příznaky progerie, ačkoli souvislost mezi deformovaným jádrem a příznaky není známa.
Studie, která srovnávala buňky pacientů s HGPS s kožními buňkami mladých a starších normálních lidí, zjistila podobné defekty v buňkách HGPS a starších lidí, včetně snížené regulace některých jaderných proteinů, zvýšeného poškození DNA a demetylace histonů, což vede ke snížení heterochromatinu. Nematody v průběhu svého života vykazují progresivní laminární změny srovnatelné s HGPS ve všech buňkách kromě neuronů a gamet. Tyto studie naznačují, že defekty lamina A jsou spojeny s normálním stárnutím.
Diagnóza
Objevují se kožní změny, abnormální růst a ztráta vlasů. Tyto příznaky se obvykle začínají objevovat do jednoho roku věku. Diagnózu progerie může potvrdit genetický test na přítomnost mutací LMNA. Před příchodem genetického testu byla chybná diagnóza běžná.
Léčba
V listopadu 2020 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv lonafarnib, který pomáhá zabránit hromadění defektního progerinu a podobných proteinů. Klinická studie z roku 2018 poukazuje na významně nižší úmrtnost ~ léčba samotným lonafarnibem ve srovnání s žádnou léčbou (3,7 % vs. 33,3 %) ~ při mediánu doby sledování po ukončení studie 2,2 roku.
Další možnosti léčby se zaměřují na snížení komplikací (například kardiovaskulárních onemocnění) pomocí koronárního bypassu a nízkých dávek aspirinu.
Byly učiněny pokusy o léčbu růstovým hormonem. U myší a buněčných kultur se také zkoušelo použití morfolinů s cílem snížit produkci progerinu. Byly použity antisense Morpholino oligonukleotidy specificky namířené proti mutovanému spojení exonu 11 a exonu 12 v mutované pre-mRNA.
Byl navržen typ protinádorového léčiva, inhibitory farnesyltransferázy (FTI), ale jejich použití bylo většinou omezeno na zvířecí modely. V květnu 2007 bylo zahájeno klinické hodnocení fáze II s použitím FTI lonafarnib. Ve studiích na buňkách způsobilo jiné protinádorové léčivo, rapamycin, odstranění progerinu z jaderné membrány prostřednictvím autofagie. Bylo prokázáno, že pravastatin a zoledronát jsou účinné léky, pokud jde o blokování tvorby farnesylových skupin.
Inhibitory farnesyltransferázy (FTI) jsou léky, které inhibují aktivitu enzymu potřebného k vytvoření spojení mezi bílkovinami progerinu a farnesylovými skupinami. Toto spojení vytváří trvalé připojení progerinu k jadernému okraji. U progerie může dojít k poškození buněk, protože dochází k tomuto navázání a jádro není v normálním stavu. Lonafarnib je FTI, což znamená, že dokáže tomuto spojení zabránit, takže progerin nemůže zůstat připojen k jádrovému okraji a má nyní normálnější stav.
Studie sirolimu, inhibitoru mTOR, ukazují, že dokáže minimalizovat fenotypové účinky progerických fibroblastů. Dalšími pozorovanými důsledky jeho použití jsou zrušení jaderného krvácení, degradace progerinu v postižených buňkách a snížení tvorby nerozpustných agregátů progerinu. Tyto výsledky byly pozorovány pouze in vitro a nejsou výsledkem žádné klinické studie, ačkoli se předpokládá, že by léčba mohla pacientům s HGPS prospět.
Prognóza
Jelikož není známa žádná léčba, jen málo lidí s progerií překročí 13 let věku. Nejméně 90 % pacientů umírá na komplikace aterosklerózy, jako je srdeční infarkt nebo mozková mrtvice.
Mentální vývoj není nepříznivě ovlivněn, inteligence bývá ve skutečnosti průměrná až nadprůměrná. Pokud jde o rysy stárnutí, kterými se progerie zřejmě projevuje, je vývoj příznaků srovnatelný se stárnutím osmkrát až desetkrát rychlejším než normálně. Pokud jde o znaky stárnutí, které se u progerie neprojevují, pacienti nevykazují žádnou neurodegeneraci ani náchylnost k rakovině. Rovněž se u nich nevyvíjejí stavy, které jsou běžně spojovány se stárnutím, jako je šedý zákal (způsobený působením UV záření) a osteoartritida.
Ačkoli na samotnou progerii zřejmě neexistuje žádná úspěšná léčba, existují léčebné postupy na problémy, které způsobuje, jako jsou artritické, respirační a kardiovaskulární problémy. Osoby trpící progerií mají normální reprodukční vývoj a jsou známy případy žen s progerií, které porodily zdravé potomky.
Epidemiologie
Studie z Nizozemska prokázala výskyt 1 z 20 milionů porodů. Podle Nadace pro výzkum progerie bylo k září 2020 na světě známo 179 případů. V historii medicíny byly od roku 1886 zaznamenány stovky případů. Nadace pro výzkum progerie se však domnívá, že na světě může být až 150 nediagnostikovaných případů.
Jsou známy pouze dva případy, kdy byl zdravý člověk nositelem mutace LMNA, která způsobuje progerii. V jedné rodině z Indie se narodilo pět dětí s progerií.
Výzkum
Myší model
Existuje myší model progerie, i když u myši není prelamin A LMNA mutován. Místo toho chybí ZMPSTE24, specifická proteáza, která je nutná k odstranění C-konce prelaminu A. ZMPSTE24 se vyskytuje ve všech případech. V obou případech dochází k hromadění farnesylovaného prelaminu A na jaderné membráně a k charakteristickému jadernému krvácení LMNA.
Oprava DNA
Oprava dvouřetězcových zlomů DNA může probíhat jedním ze dvou procesů, nehomologním spojováním konců (NHEJ) nebo homologní rekombinací (HR). Lamináty typu A podporují genetickou stabilitu tím, že udržují hladiny proteinů, které mají klíčovou roli v NHEJ a HR. Myší buňky s nedostatkem vyzrálého prelaminu A vykazují zvýšené poškození DNA a chromozomové aberace a mají zvýšenou citlivost na látky poškozující DNA. U progerie může neschopnost adekvátně opravovat poškození DNA v důsledku defektního lamina typu A způsobovat aspekty předčasného stárnutí (viz také teorie stárnutí v důsledku poškození DNA).
Analýza epigenetických hodin lidského HGPS
Ve vzorcích fibroblastů od dětí se syndromem progerie se projevuje zrychlené epigenetické stárnutí podle epigenetických hodin pro vzorky kůže a krve.
Historie
Progerii poprvé popsal v roce 1886 Jonathan Hutchinson. Nezávisle na něm ji v roce 1897 popsal také Hastings Gilford. Stav byl později pojmenován Hutchinson-Gilfordův progeriový syndrom. Vědci se o progerii zajímají částečně proto, že by mohla odhalit vodítka o normálním procesu stárnutí.
Etymologie
Slovo progerie pochází z řeckých slov „pro“ (πρό), což znamená „před“ nebo „předčasný“, a „gēras“ (γῆρας), což znamená „stáří“.
Společnost a kultura
Významné případy
V roce 1987 se patnáctiletý Mickey Hays, který trpěl progerií, objevil spolu s Jackem Elamem v dokumentárním filmu I Am Not a Freak. Elam a Hays se poprvé setkali při natáčení filmu Setkání s Aurorou z roku 1986, v němž Hays ztvárnil roli mimozemšťana. Vzniklé přátelství trvalo až do Haysovy smrti v roce 1992, v den jeho 20. narozenin. Elam řekl: „Víte, potkal jsem spoustu lidí, ale nikdy jsem nepotkal nikoho, kdo by se vedle mě dostal tak jako Mickey.“
Kniha Harolda Kushnera z roku 1978 Když se špatné věci stávají dobrým lidem, která se zabývá Bohem a problémem zla, vznikla jako reakce na smrt jeho čtrnáctiletého syna v důsledku progerie.
Margaret Caseyová, 29letá oběť progerie, která byla tehdy považována za nejstaršího člověka, který přežil tuto nemoc předčasného stárnutí, zemřela v neděli 26. května 1985. Caseyová, svobodná umělkyně, byla v sobotu 25. května večer přijata do nemocnice Yale-New Haven s dýchacími problémy, které byly příčinou její smrti.
Sam Berns byl americký aktivista s touto chorobou. Byl námětem dokumentárního filmu HBO Život podle Sama. Berns také 13. prosince 2013 přednesl přednášku na TEDx s názvem My Philosophy for a Happy Life (Moje filozofie pro šťastný život).
Hayley Okines byla anglická pacientka s progerií, která šířila povědomí o tomto onemocnění.
Rania byla francouzská pacientka s progerií, která zemřela 16. října 2020 ve věku 16 let. Byla populární tvůrkyní na sociálních sítích TikTok, Instagram a YouTube s 871 000 sledujícími na TikToku, 700 000 na Instagramu a 320 000 na YouTube.
Leon Botha, jihoafrický malíř a DJ, který byl známý mimo jiné díky své spolupráci s hiphopovým duem Die Antwoord, žil s progerií.
Tiffany Wedekind z Columbusu v Ohiu je považována za nejstaršího člověka, který v roce 2020 přežil progerii ve věku 43 let.
Populární kultura
Možná jeden z prvních vlivů progerie na populární kulturu se objevil v povídce „Podivuhodný případ Benjamina Buttona“ od F. Scotta Fitzgeralda z roku 1922 (později v roce 2008 adaptované do celovečerního filmu). Hlavní hrdina se narodí jako sedmdesátiletý muž a stárne pozpátku. Charles Dickens možná také popsal případ progerie v rodině Smallweedových z románu Ponurý dům, konkrétně u dědečka a jeho vnoučat Judy a dvojčete Barta. Postava, která je výslovně popsána jako trpící progerií, je také mezi protagonisty vědeckofantastické tetralogie Tada Williamse Otherland.
Tento stav se objevil také v několika filmech. Ve filmu Hlad z roku 1983 se progerií zabývala postava Susan Sarandonové, doktorka Sarah Robertsová.
Ve filmu Tři přání Billyho Griera z roku 1984 si Ralph Macchio zahrál teenagera, který se snaží splnit svá přání, než na tuto nemoc zemře.
Film Jack z roku 1996 pojednává o titulní postavě (Robin Williams), která trpí genetickou poruchou podobnou progerii, a o potížích, s nimiž se potýká při začleňování do společnosti.
Film PAA z roku 2009 s Amitabhem Bachchanem a Abhishekem Bachchanem v hlavních rolích je založen na vztahu chlapce se vzácným genetickým onemocněním známým jako progerie a jeho rodičů.
V sérii videoher a filmů Resident Evil má dcera spoluzakladatele korporace Umbrella progerii. To vede k tomu, že spoluzakladatel vytvoří T-virus, který má toto onemocnění léčit – působí jako klíčový bod zápletky. V roce 2005 se ve filmu Resident Evil 4 objevil záporák Ramone Salazar; dvacetiletý kastelán, který podle všeho trpí progerií.