Diuretika jsou něco jako vazopresory. Používáme je neustále, takže máme pocit, že je docela dobře známe. Množství důkazů na úrovni RCT o nich je však šokujícím způsobem nízké. Proto kdykoli se objeví RCT týkající se diuretik, stojí za to ji pečlivě prozkoumat.
Studie 3T: základy
Jedná se o jednocentrovou, dvojitě zaslepenou studii zahrnující 60 pacientů přijatých s akutním srdečním selháním, u kterých byla zjištěna rezistence na vysoké dávky intravenózního furosemidu.1 Pacienti byli randomizováni do tří skupin: perorální metolazon, intravenózní chlorothiazid nebo perorální tolvaptan. Všichni pacienti nadále dostávali titrovanou infuzi furosemidu. Primárním výsledkem byl 48hodinový úbytek hmotnosti. Studii financovala společnost Otsuka Pharmaceuticals, výrobce tolvaptanu.
základnícharakteristiky
Kritéria pro zařazení vyžadovala srdeční selhání s objemovým přetížením, které bylo určeno podle jednoho z těchto dvou kritérií:
- Swan-Ganzova katetrizace s tlakem v zaklínění >19 mm plus hypervolemie při fyzikálním vyšetření (periferní otok, ascites nebo chrůpky při auskultaci)
- -nebo-
- Aspoň dvě z následujících:
- Periferní edém
- Acites
- Jugulární žilní tlak >10 mm
- Plicní edém na rentgenu hrudníku
Dále bylo požadováno, aby pacienti byli rezistentní na diuretika. Ta byla definována jako výdej moči <2 litry za 12 hodin při dávce furosemidu >240 mg/den (nebo ekvivalentní dávce bumetanidu).
Kritéria pro vyloučení zahrnovala:
- Nutnost dialýzy nebo ultrafiltrace
- Rychlostlomerulárnífiltrace <15 ml/min
- Systolickýkrevní tlak <85 mm
- Draslík<3 mEq/L
- Sodíkv rozmezí 130-.145 mEq/L
- Pokročilé onemocnění jater
- Používání silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 (které mohou interagovat s tolvaptanem)
Základní charakteristiky jsou uvedeny výše. Pacienti byli skutečně velmi rezistentní na diuretika (vyprodukovali v průměru 1 litr moči za 12 hodin před zařazením, přestože dostávali neuvěřitelných ~600 mg/den furosemidu). Většina pacientů měla těžké systolické srdeční selhání, často v důsledku ischemické choroby srdeční. Před přijetím užívalo 93 % pacientů kličková diuretika, což může částečně vysvětlovat stupeň jejich diuretické rezistence.
léčba
Pacienti byli randomizováni k podávání perorálního metolazonu (5 mg PO BID), IV chlorothiazidu(500 mg IV BID) nebo tolvaptanu (30 mg denně). Použití placebo tablet a infuzí umožnilo, aby studie byla dvojitě zaslepená (navzdory použití perorálních i intravenózních léků).
Kromě studijních léků dostávali pacienti agresivní dávky furosemidu podle níže uvedeného protokolu. Cílový výdej moči byl 3-5 litrů za 24 hodin.
primárnícílová hodnota: 48hodinový úbytek hmotnosti
Primární cílovou hodnotou byl úbytek hmotnosti za 48 hodin (měřeno pomocí stojaté váhy). Ten byl ve všech skupinách stejný, s průměrným úbytkem přibližně 5 kg (obrázek níže, levý panel).
Tento primární koncový ukazatel má však obrovská omezení. Existují extrémně různé způsoby, jak mohou pacienti zhubnout, a ty mají různé klinické důsledky.
Představme si jako myšlenkový experiment, že začneme s 80kg pacientem, který může mít následující objemy tekutin:
Nejprve si představme, že odebereme pět litrů vody bez elektrolytů (horní panel níže). Voda je volně rozložena ve všech třech oddílech, takže bude odebrána proporcionálně ze všech tří složek. Odstraněním vody bez elektrolytů se tedy většinou zmenší objem nitrobuněčného kompartmentu, přičemž objem intersticiální tekutiny a plazmy se zmenší relativně málo (objem plazmy se zmenší pouze o 400 ml).
Představme si nyní, že z těla odstraníme pět litrů izotonické tekutiny (například pomocí hemodialýzy). Odstraněním izotonické tekutiny dojde k odtoku tekutiny z extracelulárního prostoru (spodní panel). To bude mít za následek mnohem větší snížení objemu intersticia a plazmy.
Je tedy zřejmé, že odstranění stejného objemu tekutiny může mít různé klinické důsledky v závislosti na způsobu jejího odstranění. U srdečního selhání je skutečným problémem nadměrný intersticiální a plazmatický objem – takže to, co chceme skutečně udělat, je odstranit izotonickou tekutinu. Případně odstranění volné vody způsobí relativně malé snížení plazmatického a intersticiálního objemu, takže to způsobí mnohem menší klinickou dekongesci.
Krátce řečeno, použití celkové změny hmotnosti jako primárního koncového bodu usnadní, aby tolvaptan vypadal dobře. Vaptany skvěle způsobují ztrátu vody, takže mohou být úspěšné při vyvolání velkého zmenšení objemu v důsledku vylučování volné vody. S tím jsou však spojeny dva hlavní klinické problémy:
- Vylučování volné vody může způsobit menší dekongesci (jak je vysvětleno výše).
- Jakmile je léčba vaptanem ukončena, může dojít k retenci vody, která vymaže veškeré objemové ztráty způsobené vyloučením volné vody (více o tom níže).
nekontrolované ztráty vody způsobené tolvaptanem
Podívejme se blíže na pravou stranu tohoto panelu, která ukazuje kumulativní výdej moči za 48 hodin. Mezi pacienty léčenými vaptany existují obrovské rozdíly ve výdeji moči (s mezikvartilovým rozpětím sahajícím od 8 litrů do 15 litrů).
To samozřejmě při léčbě vaptany očekáváme. Vaptany navozují stav nefrogenního diabetes insipidus, což vede k nekontrolovaným ztrátám vody. Výsledky jsou nepředvídatelné. Někteří pacienti ztratili mírné množství vody, ale jiní ztratili téměř třetinu celkové tělesné vody.
Masivní přesuny vody nejsou bezpečné. Pokud se tomu nevěnuje velká pozornost, může to způsobit hypernatrémii a potenciálně i demyelinizaci mozku. V této studii se zdá, že ošetřující lékaři vrátili většinu ztracené vody zpět (takže čistá změna tekutin ve skupině s vaptanem byla ~5 litrů). Nebo možná pacienti dostali šílenou žízeň a podváděli při omezování tekutin tím, že potají pili vodu. Tito pacienti si tedy vedli dobře. Ale v situaci, kdy pacientům nebyla vrácena voda zdarma, by náhlá ztráta 15 litrů vody nebyla úžasná.
klinickésekundární koncové body
Sekundárníkoncové body byly obecně podobné mezi perorálním metolazonem oproti intravenóznímuchlorothiazidu (tabulka níže). Intravenózníchlorothiazid byl možná o něco silnější, s většímdosažením dekongesce a vyšší mírou hyponatrémie. Celkově však byly výsledky skupin s metolazonem a chlorothiazidem velmi podobné.
Pacienti sice potřebovali doplňovat draslík a hořčík, ale tyto požadavky nebyly příliš vysoké. V průměru činila kumulativní suplementace ~80 mEq draslíku a ~1 gram hořčíku. To je poněkud uklidňující a naznačuje to, že lze použít kombinovanou blokádu nefronu kličkovým diuretikem a thiazidem, aniž by došlo k enormním ztrátám elektrolytů. Nicméně 45 % pacientů užívalo inhibitor aldosteronu, což tyto ztráty pravděpodobně minimalizovalo.
Podívejme se nyní na rozdíly mezi thiazidy a tolvaptanem. Nejprve si připomeňme rozdílné fyziologickéúčinky těchto léků:
- Tolvaptan způsobuje vylučování volné vody, která odstraňuje objem převážně z intracelulárního objemu.
- Tiazidy podporují ztrátu NaCl a vody, což odstraňuje objem převážně z extracelulárního prostoru.
To dokonale vysvětluje pozorované rozdíly:
- Tolvaptan zvyšuje sérový sodík v důsledku ztráty volné vody. Thiazidy nikoliv.
- Tiazidy způsobují větší kontrakční alkalózu (v důsledku přednostní ztráty NaCl).
- Tiazidy způsobují větší zvýšení kreatininu a BUN s větším snížením glomerulární filtrace (protože více snižují intravaskulární objem).
Na první pohled by se mohlo zdát, že zvýšení kreatininu a BUN ve skupině thiazidů může být špatné (škodí ledvinám!). Může to však být jen signál, že thiazidy způsobují účinnější dekongesci cév. Některé studie zjistily, že vzestup kreatininu koreluje s lepšími výsledky, možná proto, že to odráží účinnou diurézu.2
Zde se skrývá další klíčová informace. Po vysazení tolvaptanu sérový sodík náhle klesne pod výchozí hodnotu (vodní šipka výše). U srdečního selhání to může znamenat jediné – po vysazení tolvaptanu pacienti lačně zadržují volnou vodu (rychle získávají zpět veškerou hmotnost ztracenou po užívání tolvaptanu). Studie bohužel neuvádí úbytek hmotnosti v době propuštění (hádám, že ty by byly lepší u thiazidů než u tolvaptanu).
bezpečnostní ukazatele
Počet nežádoucích příhod byl podobný. U dvou pacientů ve skupině s tolvaptanem došlo v průběhu 24 hodin ke zvýšení sodíku nejméně o 12 mM, což vytvářelo potenciální riziko osmotické demyelinizace. Toto číslo však může být uměle nízké,protože většina současných studií používá jako hranici rizika osmotickédemyelinizace >10 mM nebo dokonce >8 mM.
omezení studie
Studie nebyla technicky vybavena pro analýzu noninferiority (byla navržena jako studie superiority). Chybové meze jsou široké, což mohlo způsobit, že studie přehlédla malé rozdíly mezi diuretiky. Je však pochybné, že studie přehlédla klinicky relevantní rozdíly.
Přibližně polovina pacientů ve studii užívala antagonisty mineralokortikoidních receptorů (např. spironolakton). Není jasné, do jaké míry to mohlo ovlivnit výsledky.
závěry o tolvaptanu jako diuretiku
Vaptany jsou léky, které hledají indikaci. Jsou extrémně drahé, což vede k energické podpoře průmyslu (včetně financování této studie). Byly agresivně propagovány pro použití u hyponatrémie, ale na to opravdu nefungují dobře (rozhodně ne na jednotce intenzivní péče). Možná by se lépe osvědčily při srdečním selhání?
Tato studie znovu ukazuje fyziologii vaptanů: vyvolávají agresivní a často nekontrolovanou ztrátu volné vody. Toto působení pravděpodobně není u srdečního selhání prospěšné, a to ze tří důvodů:
- Nekontrolované vylučování vody může způsobit rychlé zvýšení hladiny sodíku v séru, což vytváří riziko osmotické demyelinizace.
- Vylučování volné vody způsobuje převážně intracelulární dehydrataci, nikoliv extracelulární dekongesci.
- Jakmile je léčba vaptanem ukončena, pacienti rychle zadrží vodu a znovu získají ztracený objem.
rozhovor o metolazonu vs. chlorothiazidu
Chlorothiazid je dražší než metolazon a podává se intravenózně, takže chlorothiazid se jeví jako dramatičtější zásah. To často vede k předpokladu, že chlorothiazid musí být lepší.
To ovšem nemusí být nutně pravda. Metolazon má vlastní eso v rukávu – delší poločas (~14 hodin ve srovnání s mizernými 2 hodinami chlorothiazidu). Metolazon je glargin diuretik: tiše se drží a pilně bojuje proti retenci sodíku poté, co všechna ostatní diuretika odešla. Dlouhý poločas rozpadu metolazonu by mohl být užitečný zejména u pacientů léčených přerušovanými dávkami furosemidu. Například:
- Režim IV bolusů furosemidu plus IV chlorothiazidu dohromady Q12hr by mohl pacienty vystavit několika hodinám bez jakéhokoli diuretika na palubě.
- Režim IV bolusů furosemidu plus perorálního metolazonu Q12hr by pacienty nevystavil žádnému období bez diuretika.
Koneckonců, IV chlorothiazid i perorální metolazon jsou obě úžasná diuretika, ale mohou být nejvhodnější pro různé účely. IV chlorothiazid je skvělý v naléhavých situacích, kdy je třeba okamžitě jednat (např. při emergentní hyperkalémii, jako součást nefronové bomby). Metolazon může být vhodnější pro deresuscitaci, pokud je vaším cílem šetrně odstranit několik litrů tekutin v průběhu 24 hodin. Dobrou zprávou z této studie je, že oba se zdají být bezpečné a účinné.
- Tiazidová diuretika jsou účinná při zmírňování rezistence na kličková diuretika. To podporuje tradiční místo thiazidů jako látek druhé volby u pacientů, kteří jsou refrakterní na kličková diuretika.
- Orální metolazon se zdá být stejně účinný jako intravenózní chlorothiazid. V praxi může mít metolazon výhodu díky nižší ceně a delšímu poločasu.
- Agresivní kombinovaná diuréza thiazidem a kličkovým diuretikem byla dobře tolerována (bez trvalých změn renálních funkcí nebo větších elektrolytových posunů). Byla nutná suplementace draslíku a hořčíku, ale ne v enormním množství.
- Tolvaptan skutečně vede k vylučování velkých objemů vody. Zúženě na základě tohoto jediného ukazatele lze tolvaptan považovat za úspěšný. Nicméně tolvaptan se nezdá být připraven pro rutinní klinické použití z několika důvodů (např. nekontrolované odstraňování vody a rychlý rebound retence vody po vysazení).
-
Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Diuretické strategie při rezistenci na kličková diuretika u akutního srdečního selhání. JACC: Srdeční selhání. December 2019. doi:10.1016/j.jchf.2019.09.012
-
Griffin M, Rao VS, Fleming J, et al. Effect on Survival of Concurrent Hemoconcentration and Increase in Creatinine During Treatment of Acute Decompensated Heart Failure. The American Journal of Cardiology. December 2019:1707-1711. doi:10.1016/j.amjcard.2019.08.034
- Autor
- Nejnovější příspěvky
- PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyl nebo fentanyl k sedaci u mechanicky ventilovaných dospělých se sepsí – 2. února 2021
- PulmCrit Wee – Navazující studie Bamlanivimabu odhaluje statistické šikany – 26. ledna 2021
- IBCC – Přepracovaná kapitola COVID se zaměřením na stepdown management na jednotkách intenzivní péče & – 25. ledna 2021