Headleyová debutovala jako herečka v epizodě sitcomu Cosbyho show na NBC v roce 1985. Headley se později objevila v seriálech Miami Vice, Quantum Leap a Matlock. V roce 1988 byla obsazena do hlavní role po boku Eddieho Murphyho v romantické komedii Coming to America. Film byl kasovně úspěšný a celosvětově vydělal 288 752 301 dolarů. V následujícím roce si Headleyová zahrála hlavní roli po boku Louise Gossetta Jr. v krátkometrážním dramatickém seriálu stanice ABC Gideon Oliver. Později téhož roku si zahrála v televizním filmovém seriálu Kojak. V roce 1991 se Headleyová připojila k obsazení denní telenovely stanice ABC All My Children, kde hrála policistku Mimi Reedovou. Na 25. ročníku NAACP Image Awards získala nominaci na NAACP Image Award za vynikající herečku v denním dramatickém seriálu, ale prohrála s Victorií Rowell. V seriálu All My Children se pravidelně objevovala v letech 1991 až 1994, v letech 1995 a 2005 se do seriálu vrátila. Po odchodu ze seriálu hostovala v seriálech New York Undercover, Walker, Texas Ranger a Cosby. V roce 1996 měla vedlejší roli v komediálně-dramatickém filmu Kazatelova žena režisérky Penny Marshallové. V roce 1997 Headleyová získala hlavní roli v krátkodobém dramatickém seriálu stanice FOX Hope St. 413 po boku Richarda Roundtreeho. Seriál byl zrušen po pouhých deseti epizodách, ale Headleyová za svůj výkon získala nominaci na NAACP Image Award za vynikající herečku v dramatickém seriálu.
Na začátku roku 2000 se Headleyová vrátila do denního televizního vysílání a hrála epizodní role v seriálech Guiding Light (2001-2002) a The Bold and the Beautiful (2004-2005). V roce 2004 si zahrála manželku Macka Johnsona (ztvárněného Stevem Harveym) Jacqueline v komediálním filmu Johnson Family Vacation. V roce 2007 se objevila v komediálním dramatu Towelhead. Hostovala také v seriálech Veronica Mars, House, Castle a Switched at Birth. V roce 2014 se připojila k obsazení primácké telenovely Oprah Winfrey Network The Haves and the Have Nots vytvořené Tylerem Perrym, kde hrála okresní prokurátorku Jennifer Sallisonovou. Od čtvrté série byla povýšena na pravidelnou členku seriálu. V roce 2019 měla stálou roli v seriálu On Becoming a God in Central Florida. V roce 2021 si Headleyová zopakovala roli Lisy McDowellové ze seriálu Coming to America v pokračování Coming 2 America.
.