Chirurgie
Odstranění nebo cytoredukční operace má v léčbě high-grade karcinomu vaječníků dvojí roli, protože se používá nejen k diagnostice a stagingu, ale také jako terapeutický zákrok. Cílem primární debulkingové operace je odstranit veškeré viditelné onemocnění. Množství reziduálního onemocnění je nezávislým prognostickým faktorem přežití a nepřítomnost makroskopického reziduálního onemocnění je spojena s výrazně nižším rizikem recidivy . Pacienti, kteří nejsou způsobilí k debulkingové operaci, mohou mít prospěch z neoadjuvantní chemoterapie . Předběžné údaje ze studie fáze III naznačují, že u vysoce vybraných pacientů s onemocněním citlivým na platinu lze operaci opakovat s přínosem: ve studii AGO DESKTOP III/ENGOT ov20 byla sekundární cytoredukční operace spojena s klinicky významným prodloužením přežití bez progrese (PFS) o 5,6 měsíce .
Důkazy o úloze hypertermické intraperitoneální chemoterapie (HIPEC) po cytoredukční operaci v úvodu jsou omezené. Ve studii fáze III, která zahrnovala 245 žen, které měly alespoň stabilní onemocnění po třech cyklech neoadjuvantní chemoterapie s karboplatinou plus paklitaxelem, došlo u pacientek, které podstoupily cytoreduktivní operaci s HIPEC, po intervalovém chirurgickém zákroku a v případě recidivy k významně delšímu přežití bez recidivy (poměr rizik 0.66; 95% CI, 0,50-0,87) a celkové přežití (OS) (HR: 0,67; 95% CI, 0,48-0,94) ve srovnání s těmi, kteří podstoupili pouze cytoredukční operaci . Míra závažných nežádoucích příhod byla v obou skupinách podobná. V této souvislosti by HIPEC měla být prováděna v rámci klinických studií nebo v referenčních centrech s vysokými zkušenostmi s léčbou karcinomu vaječníků.
Chemoterapie první linie
Kombinace karboplatiny area-under-the-curve (AUC) 5 a paklitaxelu (175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 h, každých 21 dní) zůstává standardním přístupem v první linii, a to navzdory neuspokojivým výsledkům z dlouhodobého sledování registračních studií, které ukazují míru relapsu 70-80 % během prvních 2 let . V posledních dvou desetiletích byly intenzivně zkoumány alternativy tohoto přístupu, ale žádný chemoterapeutický režim nebyl jednoznačně prokázán jako lepší než standardní kombinace karboplatiny a paklitaxelu . Mezi přijatelné alternativy patří týdenní podávání paklitaxelu a karboplatiny každé tři týdny, přidání bevacizumabu k třítýdennímu podávání karboplatiny a paklitaxelu a intraperitoneální léčba .
Nedávné výsledky studie SOLO-1 by mohly definovat nový standard léčby první linie u žen s diagnostikovaným pokročilým karcinomem vaječníků, které jsou nositelkami mutace BRCA 1/2. V současné době se však již objevily další alternativy. SOLO-1 je první dvojitě zaslepená, randomizovaná, prospektivní studie fáze III hodnotící udržovací léčbu olaparibem v první linii po chemoterapii založené na platině u nově diagnostikovaného pokročilého karcinomu vaječníků (stadium III-IV podle FIGO) s mutací BRCA . Celkem 391 pacientek se serózním nebo endometrioidním karcinomem vaječníků vysokého stupně, které měly při vstupu do studie klinickou kompletní nebo částečnou odpověď po chemoterapii, bylo randomizováno v poměru 2:1 k olaparibu v tabletách 300 mg denně (n = 260) nebo placebu (n = 131) po dobu dvou let. Primárním koncovým ukazatelem byl PFS hodnocený zkoušejícím od randomizace. Sekundární výsledky zahrnovaly PFS2 (doba od randomizace do druhé progrese), OS a kvalitu života. Medián sledování byl 41 měsíců. PFS2 zůstal významně lepší u pacientů, kteří dostávali udržovací olaparib, s mediánem PFS2 41,9 měsíce u placeba oproti mediánu nedosaženému u skupiny s olaparibem (HR: 0,50; 95% CI, 0,35-0,72; P = 0,0002). Mezi skupinami nedošlo ke klinicky relevantní změně kvality života a dávkování bylo dobře tolerováno, pouze 12 % pacientek přerušilo léčbu olaparibem z důvodu toxicity, nikoliv progrese onemocnění .
Druhá linie chemoterapie
Léčba relabujícího karcinomu vaječníků je kurativní pouze u menšiny pacientek. Cílem léčby druhé linie je prodloužení přežití, oddálení symptomatické progrese onemocnění a zlepšení kvality života. Serózní histotyp, přítomnost mutací BRCA, velikost nádoru a počet metastáz jsou nezávislými prediktivními faktory odpovědi na chemoterapii druhé linie. Zásadní otázkou u pacientů s recidivou je, kdy zahájit léčbu druhé linie. Důkazy naznačují, že časné zahájení léčby druhé linie vyvolané biochemickým relapsem (tj. zvýšenou hladinou nádorového antigenu 125) není prospěšné .
K dispozici jsou různé možnosti léčby druhé linie recidivujícího karcinomu vaječníků. Volba léčby se tradičně řídí citlivostí na léčbu založenou na platině. Pacientky citlivé nebo částečně citlivé na platinu, definované v tomto pořadí intervalem bez platiny (PFI) > 12 nebo PFI 6-12 měsíců, jsou léčeny kombinovanou chemoterapií, obvykle na bázi platiny . Neplatinová varianta – trabektedin plus PLD – dosáhla dobrých výsledků, pokud jde o PFS a OS, a studie fáze III INOVATYON (NCT01379989) v současné době porovnává tento režim s kombinací karboplatina plus PLD v tomto nastavení . Pro pacienty rezistentní na platinu je k dispozici jen málo možností druhé linie, ale zavedení cílené léčby může zlepšit výsledky i v této obtížně léčitelné podskupině.
Cílená terapie
Antiangiogenní látky
Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií byl intenzivně zkoušen v různých nastaveních léčby karcinomu vaječníků, včetně léčby první linie (studie GOG-0218, ICON7) , a léčby recidivujícího karcinomu vaječníků u pacientek citlivých na platinu (studie OCEANS) , a u pacientek rezistentních na platinu (studie AURELIA) . Celkově bylo prokázáno, že přidání bevacizumabu k chemoterapii prodlužuje PFS při přijatelném profilu snášenlivosti a zachované kvalitě života. Například ve studii GOG-0218 bylo 1873 žen s epiteliálním karcinomem vaječníků ve stadiu III nebo IV, které podstoupily debulkingovou operaci, randomizováno k jedné ze tří léčebných metod . Všechny tři léčby zahrnovaly 6 cyklů standardní chemoterapie první linie (karboplatina-paklitaxel). Kontrolní léčba byla chemoterapie plus placebo přidané v cyklech 2 až 22; léčba bevacizumabem v úvodu byla chemoterapie plus bevacizumab (15 mg na kg tělesné hmotnosti, každé 3 týdny) přidané v cyklech 2 až 6 a placebo přidané v cyklech 7 až 22; léčba bevacizumabem v průběhu léčby byla chemoterapie plus bevacizumab přidané v cyklech 2 až 22 . Medián PFS byl 10,3 měsíce v kontrolní skupině ve srovnání s 11,2 měsíce ve skupině s bevacizumabem v úvodu léčby a 14,1 měsíce ve skupině s bevacizumabem v průběhu léčby. Ve srovnání s kontrolní léčbou byl poměr rizika progrese nebo úmrtí 0,717 (95% CI, 0,625-0,824; P < 0,001) u bevacizumabu-throughout. Rozdíl v PFS mezi kontrolní skupinou a skupinou se zahájením léčby bevacizumabem nebyl významný, což znamená, že léčba bevacizumabem musí pokračovat i po chemoterapii, aby se oddálila progrese onemocnění. Mezi třemi skupinami nebyl zjištěn významný rozdíl v OS. Přidání bevacizumabu bylo spojeno s větším počtem nežádoucích příhod (hypertenze a gastrointestinální toxicita), ale míra gastrointestinálních příhod zůstala pod 3 %. Nebylo zaznamenáno žádné zhoršení kvality života.
Ve studii OCEANS, která zahrnovala 484 pacientek s recidivou epiteliálního karcinomu vaječníků, primárního peritoneálního karcinomu nebo karcinomu vejcovodů citlivých na platinu, byl medián PFS 12 let.4 měsíce s bevacizumabem (15 mg/kg) přidaným ke karboplatině-gemcitabinu a 8,4 měsíce ve skupině léčené samotnou chemoterapií (HR: 0,484; 95% CI, 0,388-0,605; P < 0,001) . Výsledky konečné analýzy OS neprokázaly žádný významný rozdíl v OS mezi pacienty léčenými karboplatinou-gemcitabinem plus bevacizumabem (medián OS 33,6 měsíce) a pacienty léčenými samotnou chemoterapií (32,9 měsíce) . Medián sledování byl 58,2 měsíce ve skupině s bevacizumabem a 56,4 měsíce ve skupině s placebem. Po delší expozici bevacizumabu nebyly hlášeny žádné neočekávané bezpečnostní problémy.
Směrnice pro léčbu karcinomu vaječníků revidované v roce 2017 Italskou asociací lékařské onkologie (AIOM) doporučují zvážit šest cyklů bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou-paklitaxelem a následnou udržovací monoterapii pro první linii léčby žen s high-grade karcinomem vaječníků po optimálním (slabé doporučení) i neoptimálním (silné doporučení) chirurgickém odstranění nádoru . Ve druhé linii lze zvážit použití bevacizumabu u pacientek, které jím dosud nebyly léčeny .
Inhibitory PARP
Oprava poškození DNA je nezbytná pro zachování genomické integrity. Proteiny kódované geny BRCA1 a BRCA2 se podílejí na opravě dvouřetězcových zlomů DNA. Ztráta funkce těchto genů, která je běžně spojována s rakovinou vaječníků, zvyšuje závislost nádorových buněk na alternativních procesech opravy DNA, jako je například oprava jednořetězcové DNA. PARP je nezbytnou součástí jednořetězcové opravy DNA a jeho inhibice zabraňuje nádorovým buňkám s defektní funkcí BRCA opravovat poškození DNA vyvolané chemoterapií, čímž se stávají zranitelnějšími vůči cytotoxickým látkám, což je v onkologii známé jako syntetická letalita .
Účinnost olaparibu jako udržovací léčby byla prokázána v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze II (studie 19) a fáze III (SOLO 2/ENGOT-Ov21) . Ve studii 19, provedené u 265 pacientek s relabovaným serózním karcinomem vaječníků vysokého stupně citlivým na platinu, byla monoterapie olaparibem v dávce 400 mg dvakrát denně (formulace perorálních tobolek) spojena s významně delším mediánem PFS ve srovnání s placebem (8,4 měsíce oproti 4,8 měsíce; HR pro progresi nebo úmrtí 0,35; 95% CI, 0,25-0,49; P < 0,001) . V OS nebyl mezi skupinami pozorován žádný významný rozdíl. Nežádoucí příhody častěji hlášené ve skupině léčené olaparibem zahrnovaly nevolnost, únavu, zvracení a anémii, které byly většinou 1. nebo 2. stupně. Předem plánovaná analýza údajů ze studie 19 podle stavu mutace BRCA ukázala, že pacientky s recidivujícím serózním karcinomem vaječníků citlivým na platinu s mutací BRCA měly z léčby olaparibem větší prospěch . Ve skupině pacientek s mutací BRCA byl medián PFS 11,2 měsíce u pacientek léčených olaparibem a 4,3 měsíce u pacientek dostávajících placebo (HR: 0,18; 95% CI, 0,10-0,31; P < 0,0001). Analyzován byl také medián doby do první následné léčby nebo úmrtí (TFST) a medián doby do druhé následné léčby nebo úmrtí (TSST), které byly u pacientek s mutací BRCA 15,6 měsíce (olaparib) oproti 6,2 měsíce (placebo) (HR: 0,33; 95% CI, 0,22-0,50; P < 0,0001), resp. 23,8 měsíce oproti 15,2 měsíce (HR: 0,44; 95% CI, 0,29-0,67; P = 0,00013). Konečná analýza OS po úmrtí 203 (77 %) z 265 pacientek ve studii 19 po více než 5 letech sledování odhalila delší OS pacientek s mutací BRCA, které dostávaly udržovací léčbu olaparibem, ale rozdíly mezi skupinami nedosáhly statistické významnosti . Dlouhodobá expozice olaparibu nebyla spojena s neočekávanými bezpečnostními zprávami. Účinnost olaparibu (300 mg, dvakrát denně, tabletová forma) jako udržovací léčby byla dále potvrzena ve studii SOLO 2/ENGOT-Ov21 zahrnující 295 pacientek s recidivou BRCA-mutovaného karcinomu vaječníků citlivých na platinu, které dostaly nejméně dvě linie předchozí chemoterapie . Na základě údajů ze studie 19 a studie SOLO 2/ENGOT-Ov21 uvádí italská doporučení AIOM pro léčbu karcinomu vaječníků z roku 2017, že olaparib lze zvážit po chemoterapii jako udržovací léčbu u žen s mutacemi BRCA .
Dva další inhibitory PARP budou brzy k dispozici: niraparib, schválený Evropskou lékovou agenturou (EMA) v listopadu 2017, a rukaparib (schvalovací řízení EMA probíhá). Niraparib byl hodnocen ve studii fáze III ENGOT-OV16/NOVA u 553 žen s rekurentním karcinomem vaječníků citlivým na platinu a ukázalo se, že podstatně a významně zlepšuje PFS oproti placebu, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost zárodečných mutací BRCA nebo stavu HRD (homologous recombination deficiency), což rozšiřuje potenciál inhibice PARP i mimo karcinomy s mutací BRCA . Rukaparib byl hodnocen také ve studiích, v nichž byli pacienti rozděleni do kategorií podle přítomnosti nebo nepřítomnosti mutací BRCA a podle HRD-statusu . Ve studii fáze III ARIEL 3 rucaparib významně zlepšil PFS oproti placebu u pacientek s karcinomem vaječníků, které dosáhly odpovědi na chemoterapii založenou na platině, bez ohledu na mutační stav BRCA nebo stav HRD . Celkově tato zjištění poskytují další podporu potenciálu inhibice PARP v udržovací léčbě. S ohledem na výběr nejvhodnější terapie bude pravděpodobně hrát hlavní roli diagnostické doprovodné testování a dostupnost zdrojů
.