Hypoaldosteronismus a hypoadrenalismus způsobují metabolickou acidózu tím, že interferencí s kanálem ENaC způsobují renální ztráty sodíku a také narušují renální amoniakalizaci a snižují sekreci chloridů.
Renální tubulární acidóza 4. typu je jednotka, která může být důsledkem přerušení působení aldosteronu v kterékoli fázi, stejně jako mutací v regulačních proteinech, které regulují funkci resorpce sodíku draslíku a chloridů (a které se projevují jako řada vzácných mendelovských poruch).
Vliv aldosteronu na renální manipulaci s chloridem sodným a draslíkem
Distální stočený tubulus obsahuje thiazid-senzitivní kotransportér sodíku a chloridu, což je vlastně protein aktivovaný aldosteronem. Ten hraje hlavní roli při transportu sodíku i chloridu z lumen; jeho působení je neutrální z hlediska silného rozdílu iontů (protože se do tělních tekutin vrací jak aniont, tak kationt).
Dalším dobře známým významným hráčem při manipulaci se sodíkem je epiteliální sodíkový kanál (ENaC) reagující na aldosteron. Obvykle se v přítomnosti aldosteronu tento kanál otevírá, aby umožnil reabsorpci sodíku v hlavních buňkách kortikálního sběrného kanálku, a tím vrátil silný kationt do tělních tekutin.
Extrakce sodíku z lumen umožňuje vylučování draslíku do lumen kanálem ROMK v rámci výměny kationtů „tit-for-tat“. To vše se opět děje v hlavní buňce a aktivita ENaC i ROMK je regulována aldosteronovými receptory.
Mechanismus renální tubulární acidózy 4. typu
U této heterogenní skupiny poruch existuje několik mechanismů hyperkalémie a metabolické acidózy. Hlavní roli v patogenezi hraje snížení renální exkrece amoniaku a z toho vyplývající zvýšení paracelulární reabsorpce chloridů.
Úloha hyperkalémie v poruše renální clearance amoniaku
V klasické literatuře se hodně hovoří o tom, do jaké míry je renální amoniakalizace narušena hyperkalémií a jak se tím snižuje vylučování H+. Význam vylučování H+ a NH3 je samozřejmě minimální – vždyť sladká voda je téměř nekonečným zdrojem H+ iontů. Smyslem vylučování NH4+ je mít k dispozici slabý kationt, který se vylučuje společně s chloridy, aby člověk neplýtval sodíkem a draslíkem.
Na zhoršení renální amoniakalizace lze nyní nahlížet z hlediska jejího vlivu na vylučování chloridů. Důsledkem nízké hladiny amoniaku v moči je retence chloridů a snižující se rozdíl silných iontů. Toto snížení rychlosti tvorby amoniaku bylo přisuzováno hyperkalemii. To lze prokázat přinejmenším u potkanů. Zdá se, že hlavní porucha je způsobena zhoršenou schopností dřeně koncentrovat amonium ve svých intersticiálních tekutinách. Připomeňme, že amoniak vyloučený v proximálním tubulu je reabsorbován v tlustém vzestupném raménku jako součást protiproudého multiplikačního mechanismu, který koncentruje amoniak v ledvinné dřeni. Vysoce koncentrovaný amoniak se pak vylučuje do dřeně sběrných kanálků. Bylo prokázáno, že hyperkalémie zasahuje do mechanismu koncentrace amoniaku tím, že narušuje reabsorpci amoniaku v tlustém vzestupném raménku. Reabsorpce amoniaku je úkolem známého frusemidového kotransportéru Na+/K+/2Cl-, o jehož služby draslík a amoniak soutěží.
Takže; snížení reabsorpce amoniaku vede ke snížení koncentrace amoniaku, a tím ke snížení hladiny amoniaku v lumen distálního stočeného tubulu. Jedná se o poslední řadu gap junctions, které jsou propustné pro chloridy (jak známo, kortikální gap junctions sběrných kanálků jsou poměrně těsně uzavřené pro všechno, včetně chloridů). Snížená hladina amoniaku zde odráží sníženou hladinu chloridů. Bez vylučování amoniaku nedochází k vylučování chloridů.
Dále po proudu, v kortikálním sběrném kanálku, je nyní paracelulární transport chloridů nemožný. Za normálních podmínek by zde působení kanálu ENaC vedlo k reabsorpci sodíku. Stejně tak by draslíkový kanál ROMK vylučoval draslík do lumen.
Uvažujme nyní, co se může stát, pokud nejsou aktivovány aldosteronové receptory. Extrakce sodíku z tubulárního lumen by se výrazně snížila; tím by se výrazně snížila i sekrece draslíku, protože by odpadl hnací rozdíl elektrických potenciálů. Draslík zůstává uvnitř a sodík zůstává venku, což je v podstatě jednovětý popis elektrolytových abnormalit při hypoaldosteronismu.
V neposlední řadě se jakýkoli chlorid, který je přítomen v lumen korového sběrného kanálku, vystavuje aktivitě chlorid-bikarbonátového výměníku kAE1, což může retenci chloridů ještě zvýšit (podobně jako jeho role v patogenezi 1. typu (distální) renální tubulární acidózy).
Takto lze shrnout, že tubulární acidóza 4. typu je stav, kdy se spikne více mechanismů, které snižují kapacitu ledvin pro vylučování chloridů tím, že zasahují do vylučování amoniaku.
Příčin renální tubulární acidózy 4. typu
Je jich mnoho. Stačí se podívat na toto matoucí schéma:
Snížení sekrece reninu v důsledku inhibice syntézy
- Diabetes a diabetická nefropatie – snížením přeměny proreninu na renin
- NSAID snížením sekrece reninu (nějakým druhem prostaglandin-účinkem souvisejícím s inhibicí)
Snížení sekrece reninu v důsledku destrukce juxtaglomerulárních buněk
- Glomerulonefritida
- Intersticiální nefritida související s NSAID
- Diabetická nefropatie
Může se jednat o poruchu sekrece reninu, což vede ke snížené sekreci aldosteronu.. Vzhledem k tomu, že ten vylučují juxtaglomerulární buňky, lze předpokládat, že nějaký druh katastrofického poškození glomerulu by vedl ke snížené sekreci reninu. K tomu může dojít akutně, jako při akutní glomerulonefritidě nebo intersticiální nefritidě vyvolané NSAID, nebo chronicky, jako při diabetické nefropatii.
InhibitoryACE a blokátory receptoru pro angiotenzin-2
Tyto léky první volby při srdečním selhání jsou pravděpodobně zodpovědné za obrovský podíl nerozpoznaných RTA typu 4.
Jelikož blokují působení angiotenzinu-2, je inhibováno i uvolňování aldosteronu. Ačkoli se zdá, že k tomu dochází až u 10 % i ambulantních pacientů, zdá se, že člověk musí mít určité rizikové faktory, aby se to stalo problémem. Zvláštní je, že heparin může blokovat receptory angiotenzinu-2 – konkrétně v zona glomerulosa vylučující aldosteron. Zdá se, že při dlouhodobém užívání heparinu může zona glomerulosa skutečně atrofovat.
Snížená sekrece aldosteronu
- Primární hypoaldosteronismus nebo primární adrenální insuficience
- Sekundární hypoaldosteronismus (v důsledku suprese exogenními steroidy)
- NSAIDs
- Kritická onemocnění (protože krizové-související nadměrná sekrece ACTH způsobí, že nadledviny přesměrují svou syntetickou funkci na produkci kortizolu, přičemž se zapomene na aldosteron)
Nedostatečná funkce receptoru pro aldosteron
- Inhibitory kalcineurinu, např. takrolimus a cyklosporin
- Spironolakton a eplrenon
Blokáda sodimových kanálů ENaC
- Amilorid, triamteren
- Trimetoprim
Léčba renální tubulární acidózy 4. typu
Tato je navzdory mnoha příčinám poměrně jednoduchá.
Pokud byl pacient intoxikován lékem, který je možné vysadit, člověk vynaloží jen málo intelektuální energie na to, aby tento lék vysadil. Pokud však lék vysadit nelze nebo jde o jinou než lékovou etiologii, lze doplnit pacientovy zásoby aldosteronu syntetickým mineralokortikoidem, například fludrokortizonem.
.