Kleopatras ægtemænd var (i kronologisk rækkefølge)
1. Ptolemæus XIII – han druknede i 47 f.Kr.
2. Ptolemæus XIV – han blev angiveligt forgiftet i ca. 44 f.Kr.
3. Julius Cæsar – han blev myrdet i Rom i 44 f.Kr.
4. Markus Antonius – han begik selvmord efter et afgørende nederlag til Octavianus i 31 f.Kr.
1. Ptolemæus XIII Theos Philopator
Han var søn af Ptolemæus XII, og han efterfulgte sin far i foråret 51 f.Kr. som medhersker af Egypten ved sit ægteskab med sin storesøster Kleopatra VII af Egypten. I oktober 50 f.Kr. blev Ptolemæus XIII forfremmet til øverste hersker sammen med hende. Han regerede således fra 51 f.Kr. til sin død i 47 f.Kr.
Ptolemæus XIII var utilfreds med, at Kleopatra forsøgte at kontrollere ham, og han var fast besluttet på at afsætte hende; med henblik herpå allierede han sig med Arsinoe IV (en anden halvsøster og krav på tronen). Deres handlinger førte til en borgerkrig.
Ptolemæus XIII druknede angiveligt, da han forsøgte at krydse Nilen.
2. Ptolemæus XIV
Han var søn af Ptolemæus XII. Efter sin storebror Ptolemæus XIII’s død blev han udråbt til farao og medhersker af deres storesøster Kleopatra VII. Han regerede således fra 47 f.Kr. til 44 f.Kr. Hvordan han døde er ikke sikkert; det antages normalt, at Kleopatra forgiftede sin Ptolemæus XIV for at erstatte ham med Ptolemæus XV Cæsarion, hendes søn af Cæsar, som blev udråbt til medhersker den 2. september 44 f.Kr. Den sidste omtale af Ptolemæus XIV i live er dateret til 26. juli 44 f.Kr.
3. Julius Cæsar
En af historiens største generaler, Cæsar spillede en afgørende rolle i den gradvise omdannelse af den romerske republik til det romerske imperium.
Og selv om Kleopatra var 21 år gammel, da de mødtes, og Cæsar var 52 år, blev de kærester under Cæsars ophold i Egypten mellem 48 f.Kr. og 47 f.Kr. Kleopatra hævdede, at Cæsar var far til hendes søn (hvilket indirekte blev bekræftet af Cæsar selv). Kleopatra, Ptolemæus XIV og Cæsarion besøgte Rom i sommeren 46 f.Kr. og var stadig i Rom den 15. marts 44 f.Kr., da Cæsar blev myrdet. Kleopatra vendte tilbage til Rom med sin familie og gjorde sin søn Cæsarion til sin medregent (formentlig efter at have forgiftet Ptolemæus XIV).
4. Markus Antonius
Han var en af de triumvirer, der regerede Rom efter Cæsars død.
I 41 mødte Markus Antonius Kleopatra for at få hende til at love at støtte hans planlagte krig mod partherne; hun charmerede Antonius så meget, at han valgte at tilbringe vinteren 41 f.Kr.-40 f.Kr. sammen med hende i Alexandria.
Den 25. december 40 f.Kr. fødte Kleopatra tvillinger, som Antonius havde avlet, Alexander Helios og Kleopatra Selene II. Fire år senere besøgte Antonius Alexandria igen på vej til at føre krig mod partherne. Han fornyede sit forhold til Kleopatra, og fra dette tidspunkt var Alexandria hans hjem. Han giftede sig med Kleopatra i henhold til det egyptiske ritual, selv om han på det tidspunkt var gift med Octavia Minor, søster til hans triumvir-kollega Octavianus. Han og Kleopatra fik endnu et barn, Ptolemæus Philadelphus.
Forholdet mellem Marc Antonius og Kleopatra skandaliserede Rom; de var også årsag til, at forholdet mellem Antonius og hans medtriumvir Octavian i 33 f.Kr. blev brudt. Octavianus overbeviste senatet om at indlede krig mod Egypten. I 31 f.Kr. stod Antonius og Kleopatras styrker over for romerne i et søslag ud for kysten ved Actium. Antonius og Kleopatra begik selvmord, da de foretrak døden frem for at blive trofæer for Rom.