I 2005 begyndte Slice at træne kampsport på Freestyle Fighting Academy under Marcos Avellan og David Avellan. I første omgang trænede Slice udelukkende gadeboksning med fokus på bare-knuckle-teknikker, beskidt boksning fra clinch og albuer – men så begyndte han at udvikle en interesse for MMA. Slice underskrev for at få sin MMA-debut mod den tidligere WBO-sværvægtsmester og olympiske guldmedaljevinder Ray Mercer ved Cage Fury Fighting Championships 5 i Atlantic City den 23. juni 2007. En måned før kampen skiftede Slice lejr og blev trænet af den pensionerede MMA-kæmper Bas Rutten og bokseinstruktør Randy Khatami på Ruttens skole, EliteMMA, i Thousand Oaks, Californien.
Slice debuterede i MMA mod Mercer ved Cage Fury Fighting Championships 5, i Atlantic City den 23. juni 2007. Kampen var planlagt som en opvisning i tre runder, hvor alle professionelle regler for MMA-kamp blev anvendt. Slice besejrede Mercer med en guillotine choke efter 1:12 i første runde. CFFC V solgte 20.000 ppv-køb I et interview efter kampen udtalte Slice, at han gerne ville kæmpe mod David “Tank” Abbott. Abbott, der var tilskuer, rejste sig fra sin plads og accepterede opfordringen. En af matchmakerne for CFFC spurgte Slice om hans tilsagn, så en kamp den 12. oktober ved Cage Fury Fighting Championships 6 mellem Slice og “Tank” Abbott kunne arrangeres. Denne begivenhed blev senere aflyst på grund af en kampagnestrid. Den 11. oktober 2007 meddelte ProElite, at de havde indgået en aftale med Slice, og at han ville debutere på EliteXC den 10. november 2007. Han skulle oprindeligt have haft sin professionelle MMA-debut mod Mike Bourke, en reformeret gadekæmper, men en skulderskade hos Bourke fik ham til at møde Bo Cantrell. Slice besejrede Cantrell 19 sekunder inde i første runde ved submission på grund af strikes.
Elite XCEdit
Den 16. februar 2008 kæmpede Slice mod Tank Abbott i hovedbegivenheden ved EliteXC: Street Certified. Han vandt ved KO 43 sekunder inde i første runde på grund af strikes. Ved kampen blev hans vægt annonceret til et historisk lavt niveau på 106 kg (234 lb), hvilket var langt fra hans dage som gadekæmper på 130 kg (280 lb).
Den 31. maj 2008 kæmpede Slice i hovedbegivenheden i den første mixed martial arts-begivenhed nogensinde, der blev vist på tv-netværkets bedste sendetid, EliteXC: Primetime. Selv om en af dommerne havde hver bokser til at vinde en af de to første runder, vandt Slice’s modstander James Thompson begge runder på samlede point ved gentagne gange at tage Slice ned og grounding and pounding. I de første sekunder af tredje runde kastede Slice imidlertid en hømakker til Thompsons venstre øre, som sprængte Thompsons blomkål. Dette blev hurtigt efterfulgt af tre ubesvarede slag mod en stående Thompson, hvilket førte til et dommerstop og den kontroversielle sejr til Slice. EliteXC-kollegaen Brett Rogers var særligt kritisk over for Slice’s sejr og kaldte Slice’s præstation for “garbage” i et interview efter kampen. Frank Mir var også kritisk over for Slice og udtalte i et interview, at “hver gang Kimbo Slice kæmper, sætter det (mixed martial arts) tilbage”.
Den 4. oktober 2008 skulle en kamp mellem Kimbo Slice og Ken Shamrock finde sted i BankAtlantic Center i Sunrise, Florida, som en del af CBS’ Saturday Night Fights. Shamrock fik imidlertid et snit i venstre øje under en opvarmning kun få timer før kampen skulle finde sted. Dette efterlod lederen af fight operations, Jeremy Lappen, til at vælge en erstatning til kampen. Valgmulighederne var Seth Petruzelli, Aaron Rosa og Frank Shamrock. Slice’s team erklærede, at de ikke ønskede, at han skulle kæmpe mod Frank, uanset hvor mange penge de blev tilbudt, så Lappen besluttede, at Petruzelli var den bedste mulighed til hovedkampen. Slice indvilligede i at tage kampen efter at have fået en lønforhøjelse og tog imod 500.000 dollars. Petruzelli besejrede Slice ved TKO 14 sekunder inde i kampens første runde.
Interviewet i Orlandos radioshow The Monsters in the Morning to dage efter kampen sagde Seth Petruzelli, at da de tilbød ham en plads i hovedkampen, tilføjede EliteXC-promotorer monetære incitamenter for at afholde ham fra at bruge visse kampteknikker mod Slice i et forsøg på at beskytte deres relativt uprøvede internetstjerne.
Promotorerne gav mig en slags antydning, og de gav mig penge til at stå og kaste med ham, de ville ikke have, at jeg skulle tage ham ned. Lad os bare sige det på den måde. Det var det værd at prøve at stå og slå ham.
Dette føjede sig til kontroversen omkring CBS’ og EliteXC’s repræsentation af Slice som en topkampsportsudøver på topniveau. Florida Department of Business and Professional Regulation indledte en foreløbig undersøgelse af begivenhederne omkring kampen og dens udfald.
Men Petruzelli trak dog denne udtalelse tilbage et par timer senere og hævdede i et opfølgende interview med MMA-webstedet FiveOuncesofPain.com, at hans tidligere kommentarer om The Monsters var blevet misfortolket.
Det, der skulle være sagt, var, at jeg ønskede at holde kampen stående for min egen skyld, fordi jeg vidste, at det var det, publikum, promotorer og alle ønskede at se, fordi det er mere spændende end bare at tage nogen til jorden. Det var kun det, der var min ting. Jeg ønskede at holde det spændende, så jeg besluttede at holde den stående. Det havde intet at gøre med nogen andre. Det var udelukkende mig.
Den 23. oktober 2008 afsluttede Floridas Department of Business and Professional Regulation sin undersøgelse af kampen og fandt ingen forseelser. Ved udgangen af oktober 2008 var EliteXC tvunget til at indgive konkursbegæring. Mange i mixed martial arts-miljøet, herunder Jay Thompson, ledende konsulent for selskabet, tilskrev EliteXC og ProElite’s fiasko på grund af Slice’s nederlag til Seth Petruzelli.
Ultimate Fighting ChampionshipRediger
Efter Elite Xtreme Combat indstillede sine aktiviteter, udtalte Dana White, at hvis Slice ønskede at konkurrere i Ultimate Fighting Championship, skulle han vinde sin vej ind ved at konkurrere i tv-showet The Ultimate Fighter. White fortsatte med at sige, at han måske ville oprette et show med sværvægtere kun for Kimbo Slice, hvis han ville være med. Den udtalelse blev til virkelighed den 1. juni, da Kevin Iole fra Yahoo.com udtalte, at Slice ville deltage i The Ultimate Fighter: Heavyweights.
Trænerne for showet var Quinton Jackson og Rashad Evans, begge tidligere UFC Light Heavyweight Champions. Slice var nummer et valg for Rampage og det andet valg samlet set. I sin første kamp i showet blev Slice besejret af Roy Nelson via TKO-stop i anden runde efter gentagne slag mod hovedet i crucifix-positionen. Slice takkede senere nej til at tage Matt Mitriones plads i kvartfinalen, efter at det blev afsløret, at han havde gigt i sit knæ.
Slice kæmpede mod Houston Alexander den 5. december 2009 i The Ultimate Fighter: Heavyweights Finale i en catchweight på 215 pund. I en kamp, som mange troede ikke ville forlade første runde, ville Alexander i stedet bruge det meste af første og tredje runde på at cirkle forsigtigt rundt om Slice med lidt engagement. I anden runde landede Slice dog et back suplex på Alexander, hvilket meget vel kan have tippet dommernes scorekort til hans fordel. Slice ville vinde kampen ved enstemmig afgørelse (29-28, 29-28 og 30-27), og Alexander ville blive afskåret fra promoveringen kun få dage senere.
Den 8. maj 2010 fik Slice sin pay-per-view og officielle sværvægtsdebut ved UFC 113 mod Matt Mitrione, hvor han tabte i anden runde via en TKO. Efter tabet udtalte Dana White, at det var “sandsynligvis Kimbo’s sidste kamp i UFC”. Hans frigivelse blev bekræftet den følgende dag sammen med weltervægteren Paul Daley.
Bellator MMAEdit
Den 16. januar 2015, næsten fem år siden hans sidste MMA-kamp, meddelte Bellator MMA, at Slice havde underskrevet en aftale om flere kampe. Han besejrede Ken Shamrock ved TKO i første runde i sin debut den 19. juni ved Bellator 138. Nogle iagttagere bemærkede, at kampen så ud til at være fixet, ligesom en professionel wrestlingkamp. Bellator-kommentator Jimmy Smith akkrediterede kampen, der så ud som den gjorde, til Shamrocks manglende teknik og holdbarhed, og sagde, at hvis den var arrangeret, var Bellator ikke med i handlen.
Den 19. februar 2016, ved Bellator 149, stod Slice over for Dada 5000. Duoen havde en stor rivalisering mellem sig på grund af deres gamle gadekampsarkiver, som de havde i Perrine, Florida. I første runde gassede begge kæmpere op næsten øjeblikkeligt, og Slice vandt en begivenhedsløs kamp via TKO, da Dada kollapsede af tilsyneladende udmattelse i tredje runde. Efter kampen blev det rapporteret, at Slice ikke havde bestået sin dopingprøve før kampen. Laboratorieresultaterne viste spor af det anabole steroid nandrolon. Det blev også konstateret, at han havde et forhøjet testosteron/epitestosteron-forhold (T/E) på 6,4:1, hvilket er over den tilladte grænse på 4:1. Den 2. maj 2016 blev det afsløret, at Slice havde indgået et forlig med Texas Athletic Commission med en bøde på 2.500 dollars og en tilbagekaldelse af hans licens i staten Texas. Resultatet af kampen er også blevet ændret til en no contest. På trods af, at kampen blev bredt kritiseret af kritikere, tiltrak kampen ca. 2,5 millioner seere, hvilket slog Bellator-rekorden på 2,4 millioner, som blev sat af Kimbo vs. Shamrock.
I april 2016 annoncerede Bellators præsident Scott Coker på ESPN’s SportsCenter, at Slice ville få en revanche mod James Thompson i hovedkampen i Bellator 158, som ville finde sted den 16. juli 2016 i O2 Arena i London. Slice døde af hjertesvigt, før denne kamp kunne finde sted.