Mellow Mushroom åbnede i Atlanta, Georgia, i 1974, da to universitetsstuderende fra Georgia Tech, som senere fik selskab af en tredje fra University of Georgia, grundlagde en forretning, der afspejlede deres excentriske filosofier. Den første restaurant blev åbnet på Spring Street i Atlanta. I slutningen af 1980’erne blev den første franchise åbnet af en medarbejder, efterfulgt af kundeejede franchiser og derefter af venner af medarbejdere og kunder. Hver franchise er lokalt ejet og drevet med sin egen unikke stemning.
Den første franchise, der blev placeret uden for Atlanta, var i Athens, Georgia, i nærheden af University of Georgia. Der er flere dusin steder i drift i Atlanta og andre steder i Georgia. Fra 2000 blev franchisen udvidet uden for universitetsmarkederne til byområder som Jacksonville i Florida og Denver i Colorado. Til dato har kæden over 200 steder i 20 stater.
Medio marts 2020 havde alle restauranter opgivet spisning på værelset for at bekæmpe COVID-19-pandemien. Kunderne kan stadig lave deres bestillinger via levering, take-away eller afhentningsservice.