Mellow Mushroom wurde 1974 in Atlanta, Georgia, eröffnet, als zwei Studenten der Georgia Tech, denen sich später ein dritter von der University of Georgia anschloss, ein Unternehmen gründeten, das ihre exzentrischen Philosophien widerspiegelte. Das erste Restaurant wurde in der Spring Street in Atlanta eröffnet. In den späten 1980er Jahren eröffnete ein Angestellter das erste Franchise-Unternehmen, gefolgt von Franchise-Unternehmen, die sich im Besitz von Kunden befanden, und schließlich von Freunden von Mitarbeitern und Kunden. Jedes Franchise-Unternehmen ist in lokalem Besitz und hat seine eigene, einzigartige Atmosphäre.
Das erste Franchise-Unternehmen außerhalb von Atlanta befand sich in Athens, Georgia, in der Nähe der Universität von Georgia. Inzwischen gibt es mehrere Dutzend Standorte in Atlanta und anderen Teilen Georgias. Ab dem Jahr 2000 expandierte die Franchisekette außerhalb der College-Märkte in städtische Gebiete wie Jacksonville, Florida und Denver, Colorado. Bis heute hat die Kette über 200 Standorte in 20 Bundesstaaten.
Mitte März 2020 hatten alle Restaurants das Essen in den Räumen aufgegeben, um die COVID-19-Pandemie zu bekämpfen. Die Kunden können ihre Bestellungen jedoch weiterhin per Liefer-, Mitnahme- oder Abholservice aufgeben.