Toxikokinetik
Cadmium reichert sich mit dem Alter im Körper an und hat eine extrem lange biologische Halbwertszeit. Aufgrund der langen biologischen Halbwertszeit von etwa 20 Jahren ist die Langzeittoxizität von besonderem Interesse. Aber auch die Kurzzeittoxizität kann von Interesse sein. Die Kinetik von Cadmium hängt mit den chemischen Spezies des Cadmiums zusammen. Cadmium in Form von anorganischen Cadmium-Ionen hat einen anderen Stoffwechselweg im Körper als Cadmium in Form von Metallothionein. Bei allen Arten von Schäden, die durch eine Cadmiumexposition verursacht werden, ist MT beteiligt.
Toxikokinetische Aspekte, einschließlich des Mechanismus für den Transport von Cadmium in die Nieren durch MT, wurden bei Säugetieren umfassend untersucht und haben Hinweise darauf geliefert, dass MT für den Transport von Cadmium in die Nieren wichtig ist und dass intrazelluläres MT die Nierentubuluszellen vor einer toxischen Beeinträchtigung durch Cadmium schützt. Das Verhältnis von MT-gebundenem Cadmium und nicht MT-gebundenem Cadmium ist von großer Bedeutung.
Nach einer einmaligen Exposition wird Cadmium im Blutplasma unmittelbar nach der Aufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt oder der Lunge hauptsächlich an Albumin und andere größere Proteine gebunden. Es besteht eine Zeitabhängigkeit, wobei ein größerer Anteil des Plasmacadmiums in längeren Zeitabständen nach einer einmaligen Verabreichung an niedermolekulare Plasmaproteine (wahrscheinlich MT) gebunden wird. An Albumin gebundenes Cadmium wird in die Leber aufgenommen. In den Leberzellen wird der Cadmium-MT-Komplex dissoziiert, nicht an MT gebundenes Cadmium induziert die De-novo-Synthese von MT in den Leberzellen, und der Anteil des an MT gebundenen Leber-Cadmiums steigt. Bei Langzeitexposition kommt es zu einer langsamen Freisetzung von Cadmium-MT aus der Leber in das Blut. Wie bereits erwähnt, ist Cadmium im Plasma nach einmaliger Verabreichung hauptsächlich an Albumin gebunden, und diese Form des Cadmiums wird von den Nieren nur in geringem Umfang aufgenommen. Bei Cadmium, das in Form von MT in das Plasma injiziert wird, ist das Gegenteil der Fall, d. h. ein großer Teil wird in den Nieren aufgenommen. In den Tubuluszellen der Nieren wird der Cadmium-MT-Komplex in die Lysosomen transportiert, wo MT abgebaut wird. Die Geschwindigkeit des Zuflusses von Cadmium-MT in die Nierentubuluszellen und die Geschwindigkeit der De-novo-Synthese von MT in diesen Zellen regelt den Pool an intrazellulären „freien“ Cadmiumionen, die mit Zellmembranzielen in den Tubuli interagieren können. Wenn der Cadmium-MT-Zufluss in die Lysosomen begrenzt ist, kann die MT-Synthese ausreichen, um genügend MT zu produzieren, um die begrenzten Cadmiummengen zu binden. Der „freie“ Cadmiumpool ist klein, und es kommt zu keiner Membranschädigung. Der Kalziumtransport in der Zelle ist normal. Wenn der Cadmium-MT-Zustrom in das lysosomale Kompartiment hoch ist und die De-novo-Synthese von MT unzureichend ist, ist der ‚freie‘ Cadmium-Pool groß genug, um mit Membranzielen zu interagieren und die Kalziumtransportwege zu blockieren. Dies führt zu einer Beeinträchtigung der Aufnahme und des Transports von Kalzium durch die Zelle mit anschließender Zellschädigung und erhöhter Ausscheidung von Kalzium und Proteinen im Urin. Die Injektion von Cadmium-MT wurde häufig als Modell verwendet, um verschiedene Merkmale der Nephrotoxizität zu untersuchen, die bei langfristiger Cadmiumexposition auftreten.
Es gab einige Kontroversen über die Rolle von Cadmium-MT als Sequestriermittel im Verlauf der Cadmium-induzierten renalen tubulären Toxizität, und auch die empfindliche Stelle in der Zelle wurde nicht identifiziert.
Eine Rolle des Metallothioneins beim Transport von Cadmium und bei der Nephrotoxizität sowie bei der Modulation der Cadmium-Hepatotoxizität wurde in den 70er Jahren vorgeschlagen und hat im Laufe der Jahre weitere Unterstützung gefunden. An Albumin gebundenes Cadmium wird in der Leber aufgenommen. Durch die Transplantation cadmiumhaltiger Lebern auf nicht cadmiumexponierte Tiere, d. h. Tiere mit fast keiner Cadmiumkonzentration im Gewebe, wurde eine allmähliche Aufnahme von Cadmium in die Nieren nachgewiesen. Diese Ergebnisse stützen das Transportmodell von Cadmium im Körper.
Eisenmangel erhöhte die MT-1-Konzentration im Knochenmark von Ratten mit hämolytischer Anämie, während die unveränderten Konzentrationen in der Leber und die verringerte MT-Konzentration in den Nieren darauf hinweisen, dass MT-1 im Blut die erythropoetische Aktivität widerspiegelt. Dies könnte erklären, wie Eisenmangel die Aufnahme von Cadmium erhöht. Cadmium ist auch als starker Induktor der MT-Synthese bekannt. Schwere Cadmiumexposition führt zu hämolytischer Anämie mit erhöhter Urinausscheidung, was für die Beteiligung von MT spricht.