N-Terminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide Predicts Outcome After Hospital Discharge in Heart Failure Patients

Herzinsuffizienz (HF) ist eine behindernde Erkrankung mit hohen Kosten.1,2 Ein großer Teil der HF-Belastung ist mit der Krankenhausversorgung verbunden. Die Prognose nach der Entlassung aus dem Krankenhaus ist schlecht, mit hohen Rückübernahmequoten und einer hohen Sterblichkeitsrate.3-5 Bisher war es allgemeine Praxis, Patienten nach einer Verbesserung der Symptome zu entlassen. In einigen Studien wurde versucht, Patienten mit einem höheren Sterbe- und/oder Wiederaufnahmerisiko zu identifizieren, die von einer intensiveren Therapie profitieren könnten.6

Das natriuretische Peptid vom B-Typ (BNP) ist ein Hormon vorwiegend ventrikulären Ursprungs, das als Reaktion auf einen Anstieg der ventrikulären Wandbelastung produziert und freigesetzt wird. BNP, der carboxyterminale Teil des Präprohormons, wird in äquimolaren Anteilen zum aminoterminalen Teil des Präprohormons (NT-proBNP) in das periphere Blut sezerniert.7 Der diagnostische Wert von BNP und NT-proBNP ist bei Patienten mit Verdacht auf HF gut belegt.813 Da die BNP- und NT-proBNP-Spiegel durch die Therapie beeinflusst werden können, in enger Korrelation mit dem fallenden Keildruck abnehmen und mit der funktionellen Kapazität korrelieren, stellten wir die Hypothese auf, dass die NT-proBNP-Spiegel nützlich sein könnten, um das Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen und einen sicheren Zeitpunkt für die Entlassung zu bestimmen.

Ziel dieser Studie war es, den Wert von NT-proBNP bei der Vorhersage von Tod oder Krankenhauswiederaufnahme innerhalb von 6 Monaten nach der Entlassung bei Patienten mit dekompensierter HF zu bewerten.

Methoden

Wir untersuchten alle Patienten, die zwischen Oktober 2002 und März 2003 in unserer Abteilung für Innere Medizin wegen dekompensierter HF aufgenommen wurden. Dekompensierte HF war definiert als Verschlimmerung der Symptome bei Patienten mit mindestens einer Verschlechterung der NYHA-Klasse. Die HF-Diagnose basierte auf den Kriterien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie oder, bei Patienten ohne echokardiographische Untersuchung, auf den Framingham-Kriterien. Patienten mit akuten Koronarsyndromen wurden ausgeschlossen.

Blutproben wurden innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme und vor der Entlassung in EDTA-haltigen Röhrchen entnommen. NT-proBNP wurde mit einem Chemilumineszenz-Immunoassay-Kit (Roche Diagnostics) auf einem Elecsys 2010-Analysegerät (Messbereich 5 bis 35 000 pg/ml) gemessen. Der Intra-Assay-Variationskoeffizient beträgt 0,9 % bei Mittelwerten von 474 pg/ml, 1,1 % bei Mittelwerten von 8005 pg/ml und 0,9 % bei Mittelwerten von 13 682 pg/ml. Die Normalbereiche liegen bei <125 pg/mL für <75 Jahre und <450 pg/mL bei älteren Menschen. Bei der Analyse der Veränderung von NT-proBNP während des Krankenhausaufenthalts wurden die Patienten in 3 Gruppen eingeteilt: (1) Patienten, deren NT-proBNP-Spiegel unter der Therapie sank (NT-proBNP verringerte sich um mindestens 30 % des Ausgangswertes; n=82), (2) Patienten ohne signifikante Veränderungen des NT-proBNP-Spiegels (NT-proBNP änderte sich nicht um >30 % des Ausgangswertes; n=49) und (3) Patienten mit steigenden NT-proBNP-Spiegeln (NT-proBNP stieg um mindestens 30 % des Ausgangswertes; n=25).

Das Vorhandensein einer Volumenüberlastung wurde bei Aufnahme und Entlassung beurteilt. Die Patienten wurden als volumenüberlastet eingestuft, wenn Lungengeräusche, eine Erweiterung der Halsvenen oder periphere Ödeme vorlagen.

Kreatinin und Natrium wurden bei der Aufnahme und vor der Entlassung gemessen. Die biochemischen Analysen wurden im Krankenhauslabor mit Standardmethoden durchgeführt.

Die Patienten erhielten eine Standardbehandlung mit Diuretika (Furosemid mit oder ohne Spironolacton), ACE-Hemmern und β-Blockern, die von den behandelnden Ärzten festgelegt wurde. Die Ärzte waren gegenüber den NT-proBNP-Werten verblindet.

Die Patienten wurden 6 Monate lang nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war Tod oder Wiederaufnahme. Die Gesamtmortalität wurde als sekundärer Endpunkt festgelegt. Die Überwachung erfolgte durch telefonischen Kontakt mit den Patienten oder ihren Angehörigen durch einen Untersucher, der gegenüber den NT-proBNP-Werten verblindet war. Das Auftreten und die Ursache von Wiederaufnahmen oder Todesfällen wurden durch Einsichtnahme in klinische Aufzeichnungen und Totenscheine bestätigt.

Statistische Analyse

Wir analysierten die Daten mit SPSS. Veränderungen bei kontinuierlichen Variablen wurden mit dem Wilcoxon-Test verglichen. Der χ2-Test wurde verwendet, um die Anteile zwischen den 3 Gruppen zu vergleichen, die durch das Reaktionsmuster des natriuretischen Peptidsystems definiert wurden. Die Unterschiede bei den kontinuierlichen Variablen zwischen diesen 3 Gruppen von Patienten wurden mit Hilfe der ANOVA getestet. Die Überlebenskurven wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt und mit dem Log-Rank-Test verglichen. Die Assoziation unabhängiger Variablen mit der Zeit bis zum Erreichen des Ergebnisses wurde mittels Cox-Regression bewertet und als Hazard Ratio (HR) und 95% CI ausgedrückt. Sofern nicht anders angegeben, werden die Ergebnisse als Mittelwert±SD für numerische Variablen und als Anzahl (Prozent) für kategorische Variablen angegeben. Es wurde ein Signifikanzniveau von 5 % verwendet.

Die örtliche Ethikkommission genehmigte die Studie. Die Patienten gaben ihr Einverständnis.

Ergebnisse

Im Studienzeitraum wurden 182 Patienten wegen dekompensierter HF ins Krankenhaus eingeliefert. Von ihnen starben 26 (14,3 %) im Krankenhaus. Die Ergebnisse beziehen sich auf die übrigen 156 Patienten. Von diesen wurden 129 nach den Kriterien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie diagnostiziert, und 27 erfüllten die Framingham-Kriterien für die HF-Diagnose. In Tabelle 1 sind die Ausgangskenndaten der Patienten beschrieben. Die NT-proBNP-Plasmaspiegel sanken während des Krankenhausaufenthalts signifikant (P<0,001). Tabelle 2 zeigt den Zusammenhang zwischen Patientenmerkmalen und Behandlungsvariablen und den Mustern der NT-proBNP-Veränderung.

Während der 6-monatigen Nachbeobachtungszeit starben 28 Patienten (17,9 %), alle bis auf einen an kardiovaskulären Ursachen. Achtundfünfzig Patienten (37,2 %) wurden in diesem Zeitraum wieder aufgenommen, und bei 43 von ihnen war die Wiederaufnahme auf eine dekompensierte HF zurückzuführen. Der kombinierte Endpunkt Tod oder Wiederaufnahme wurde bei 67 Patienten (42,9 %) beobachtet. Die Zeit bis zum ersten Ereignis wurde als abhängige Variable in der Überlebensanalyse verwendet.

Die univariate Cox-Regressionsanalyse zur Identifizierung von Prädiktoren für unerwünschte Ereignisse nach der Entlassung aus dem Indexkrankenhaus ist in Tabelle 3 dargestellt. Der Anteil der Patienten, deren NT-proBNP-Spiegel sank, war bei Patienten der NYHA-Klassen I oder II höher als bei Patienten der Klassen III oder IV; ebenso war dieser Anteil bei Patienten größer, die ohne Anzeichen einer Volumenüberlastung entlassen wurden, obwohl diese Zusammenhänge keine statistische Signifikanz erreichten. Bei den Patienten, die in die NYHA-Klassen I oder II entlassen wurden, bestand nach wie vor ein starker und signifikanter Zusammenhang zwischen dem Veränderungsmuster des NT-proBNP und der Zeit bis zur Wiederaufnahme oder zum Tod (HR, 1,93; 95% CI, 1,00 bis 3,71 für eine Veränderung <30%; HR, 6,96, 95% CI, 3,44 bis 14,1 für einen Anstieg ≥30% im Vergleich zu den Patienten mit einem Rückgang des NT-proBNP um mindestens 30%). Bei den 64 Patienten, die ohne Volumenüberlastung entlassen wurden, wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Veränderung des NT-proBNP und dem Outcome beobachtet (HR, 2,66; 95% CI, 0,77 bis 9,18 für eine Veränderung <30%; HR, 16,04; 95% CI, 9,49 bis 52,02 für einen Anstieg ≥30% im Vergleich zu den Patienten mit einem Rückgang des NT-proBNP um mindestens 30%).

Die NT-proBNP-Werte im Plasma wurden bei 25 der 58 Patienten gemessen, die während der Nachbeobachtung wieder aufgenommen wurden. Bei diesen Patienten war das NT-proBNP bei der Wiederaufnahme signifikant höher als das NT-proBNP bei der Entlassung aus dem Indexkrankenhaus (19 409,6±34 030,6 versus 13 004,7±32 789,7 pg/ml; P<0,001). Andererseits war das NT-proBNP am Ende der Nachbeobachtung bei 27 der 89 Patienten ohne Ereignisse signifikant niedriger als die Entlassungswerte (2720,7±384,3 versus 4643,0±3819,2 pg/ml; P=0,001).

Fünfundzwanzig Patienten hatten ≥2 Krankenhausaufenthalte während der Nachbeobachtung. Die NT-proBNP-Spiegel bei der Entlassung waren bei diesen Patienten höher als bei Patienten mit nur einem Krankenhausaufenthalt während der Nachbeobachtung (27 477,3±44 617,2 versus 11 432,7±11 847,9 pg/mL; P=0,05).

Wenn die NT-proBNP-Spiegel bei der Aufnahme und bei der Entlassung entsprechend dem Median dichotomisiert wurden, war nur der Entlassungswert signifikant mit der Zeit bis zum Auftreten eines unerwünschten Ereignisses assoziiert (Abbildung 1). Die Variation der NT-proBNP-Werte, ausgedrückt durch die Veränderung der Werte während des Krankenhausaufenthalts, war der stärkste Prädiktor für Tod oder Wiederaufnahme. Abbildung 2 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve des kumulativen hospitalisierungsfreien Überlebens in Abhängigkeit von der Veränderung des NT-proBNP-Spiegels.

Tabelle 4 zeigt das endgültige multivariate Cox-Regressionsmodell, das schrittweise durchgeführt wurde, beginnend mit allen Variablen, die in der univariaten Analyse signifikant mit einem höheren Risiko für Tod oder Wiederaufnahme assoziiert waren.

Wenn der Tod als einziger Endpunkt analysiert wurde, waren die Ergebnisse sehr ähnlich, außer dass Alter und Vorhofflimmern in der univariaten Analyse signifikante Prädiktoren für den Tod waren. Das multivariate Modell zur Erklärung des Todes ist in Tabelle 4 dargestellt.

Diskussion

Diese Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass Schwankungen des NT-proBNP-Spiegels während des Krankenhausaufenthalts und der NT-proBNP-Spiegel vor der Entlassung Prädiktoren für die Wiederaufnahme ins Krankenhaus und den Tod innerhalb von 6 Monaten nach der Entlassung von hospitalisierten HF-Patienten sind. Somit ist die Messung von NT-proBNP potenziell nützlich, um Kliniker bei der Entscheidung über die Entlassung von HF-Patienten zu unterstützen.

Die Entscheidung über die Entlassung von Patienten mit dekompensierter HF wird durch das Erreichen einer therapeutischen Anpassung und hauptsächlich durch die subjektive Bewertung (Symptome) und Zeichen bestimmt. Dies führt zu Wiederaufnahmeraten zwischen 20 % und 50 % nach 6 Monaten.1-3,6 Ein Ansatz zur Verringerung dieser hohen Wiederaufnahmerate und der damit verbundenen Kosten ist notwendig.

Der prognostische Wert von BNP und NT-proBNP bei HF und bei akuten Koronarsyndromen ist gut belegt.10,1417 Wir und andere berichteten, dass hohe BNP-Werte mit der 1- und 6-Monats-Rehospitalisierung und der Sterblichkeit bei Patienten mit dekompensierter HF zusammenhängen.18-20 In diesen Studien waren die BNP-Werte vor der Entlassung und die Richtung der BNP-Veränderungen stark mit den Ergebnissen verbunden. In unserer Studie war die Prognose von Patienten mit einer signifikanten Senkung des NT-proBNP-Spiegels (>30 % des Ausgangswerts) signifikant besser als bei Patienten ohne signifikante Veränderung oder mit einem Anstieg des NT-proBNP-Spiegels, was darauf hindeutet, dass sich diese Patienten während des Krankenhausaufenthalts tatsächlich verbessert haben. Die Identifizierung von Patienten mit erfolgreicher Krankenhausbehandlung (Niedrig-Risiko-Patienten) kann die Grundlage für die Entwicklung von Regeln für Krankenhausentlassungsstrategien sein. In diesem Zusammenhang ist es besonders relevant, dass die Schwankungen des NT-proBNP-Spiegels dem klinischen subjektiven Eindruck einer Verbesserung prognostische Informationen hinzufügen, wie die positive Assoziation zwischen dem Muster der NT-proBNP-Veränderung und der Zeit bis zur Wiederaufnahme oder dem Tod bei Patienten, die in einer niedrigen NYHA-Klasse und ohne Anzeichen einer Volumenüberlastung entlassen wurden, zeigt.

Patienten, die einen ≥30%igen Anstieg des NT-proBNP-Spiegels im Verlauf ihrer Aufnahme aufwiesen, hatten die ungünstigste Prognose. Tatsächlich wurden diese Patienten weniger aggressiv behandelt. Deutlich weniger erhielten bei der Entlassung ACE-Hemmer und Spironolacton. Diese Tatsache spiegelt wahrscheinlich die Unfähigkeit dieser schwer kranken Untergruppe wider, die Einführung dieser Medikamente zu tolerieren. Die multivariate Analyse zeigte jedoch, dass die Unfähigkeit, ACE-Hemmer oder Spironolacton zu vertragen, keinen unabhängigen prognostischen Wert hatte, was wahrscheinlich auf die geringe Größe dieser Untergruppe zurückzuführen ist.

Diese Ergebnisse belegen, dass Veränderungen der neurohumoralen Aktivierung mit proportionalen Veränderungen der Mortalität und Morbidität einhergehen. In unserer Stichprobe hatten Patienten mit einer Deaktivierung des natriuretischen Systems ein besseres Ergebnis als diejenigen, bei denen die Aktivierung des Systems erhalten blieb. Unsere Daten deuten darauf hin, dass NT-proBNP ein Anhaltspunkt für die Wirksamkeit der Therapie sein könnte, da die neurohormonellen Spiegel mit dem Fortschreiten der HF ansteigen und mit dem Auftreten negativer Folgen korreliert sind. Der Mechanismus der anhaltenden Aktivierung des natriuretischen Peptidsystems wurde in unserer Studie nicht untersucht. Frühere Daten deuten jedoch darauf hin, dass es bei schwerer HF zu einer Abschwächung der natriuretischen Reaktion auf endogene und exogene natriuretische Peptide kommt.10 Ob Maßnahmen zur Verbesserung der Wirksamkeit des natriuretischen Systems wirksam sind und die Prognose verändern, muss untersucht werden.

Der Nutzen serieller BNP-Messungen wurde bereits bei ambulanten HF-Patienten untersucht.21,22 Die Messung von BNP im Abstand von vier Monaten im Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) lieferte zusätzliche prognostische Informationen. Patienten mit einem Anstieg der BNP-Werte >30 % hatten eine fast doppelt so hohe Sterblichkeit. Patienten mit einem Rückgang des BNP-Spiegels um >45 % hatten eine signifikant niedrigere Sterblichkeit als Patienten mit einem BNP-Anstieg um >30 %. Wir hatten zuvor festgestellt, dass Patienten mit hohen Ausgangswerten und steigenden BNP-Werten während eines Zeitraums von 8 bis 12 Monaten ein bedrohliches Ergebnis hatten, während Patienten mit niedrigen Ausgangswerten, die während der Nachbeobachtung sanken, ein ausgezeichnetes Ergebnis mit einer 3-Jahres-Mortalität von <10 % hatten. Unsere Ergebnisse dehnen diese Daten von ambulanten Patienten auf stationäre HF-Patienten aus.

Es war nicht das Ziel unserer Studie, die Wirkung der Therapie bei NT-proBNP zu bewerten. Frühere Berichte haben gezeigt, dass der BNP-Spiegel durch die Therapie beeinflusst werden kann und in engem Zusammenhang mit dem Absinken des Wedge-Drucks bei Patienten mit schwerer HF unter invasiver hämodynamischer Überwachung abnimmt.23-26 Bei ambulanten Patienten gibt es inzwischen zahlreiche Belege dafür, dass ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-1-Antagonisten und Spironolacton den BNP-Spiegel senken.21,23-26 Der Rückgang des BNP als Reaktion auf β-Blocker wird nach 6 bis 12 Monaten Therapie beobachtet.27 In einer Pilotstudie wurde berichtet, dass eine HF-Therapie, die auf eine Senkung des NT-proBNP-Spiegels abzielt, im Vergleich zu einer Therapie entsprechend dem klinischen Status mit einer verbesserten Prognose verbunden ist.28 Es ist jedoch unklar, ob alle Patienten mit schwerer HF notwendigerweise auf eine Therapie mit sinkendem BNP ansprechen.

Unsere Studie ist eine Ein-Zentrum-Studie, und ihre Reproduktion in anderen Zentren oder durch Multicenterstudien würde für ihre Gültigkeit sprechen. Diese Ergebnisse stimmen jedoch mit früheren Beobachtungen überein.18-20 Darüber hinaus wurden bei verschiedenen Themen wie der Differenzialdiagnose von Patienten mit akuter Dyspnoe Beobachtungen aus einzelnen Zentren später in multizentrischen Studien validiert.12,29 Unsere Stichprobe umfasste sehr alte Patienten, >50% Frauen und ≈20% mit erhaltener systolischer Funktion, was einer realen, hospitalisierten HF-Population entspricht.

Es ist bekannt, dass der BNP-Spiegel bei ambulanten Patienten unter Behandlung schnell um bis zu 50% zwischen den Besuchen sinken kann.30 Bei Patienten mit klinischer Besserung während einer 6- bis 12-monatigen Nachbeobachtung ist der BNP-Spiegel um 45% gesunken.31 Wir haben willkürlich eine Schwankung des NT-proBNP-Spiegels um 30 % als Schwellenwert für eine aussagekräftige Schwankung festgelegt, weil die Dauer des Krankenhausaufenthalts viel kürzer war als die Zeit zwischen den ambulanten Besuchen und weil die biologische Variabilität bei der Bestimmung von NT-proBNP geringer ist als bei BNP.32 Darüber hinaus wiesen in einer früheren kleinen Studie Patienten mit der schlechtesten Prognose einen Rückgang der NT-proBNP-Spiegel um 15 % auf, während Patienten, die nicht unter dem negativen Ergebnis litten, einen Rückgang von >30 % hatten.33 Da es sich um eine Studie an einem einzigen Zentrum handelte, kann unser Grenzwert nicht extrapoliert werden, und es sind weitere Studien erforderlich, um den besten Grenzwert und die prozentualen Schwankungen zu ermitteln, die sich auf jede Gruppe von hospitalisierten HF-Patienten extrapolieren lassen.

Unsere Ergebnisse stimmen mit unserer Hypothese überein und deuten auf eine weitere mögliche Verwendung von NT-proBNP hin, das ein preiswerter, potenziell weithin verfügbarer Marker für die neurohumorale Aktivierung bei HF ist. Objektive Daten, die durch NT-proBNP gewonnen werden, könnten nützlich sein, um die derzeitige Willkür bei der Entlassungsentscheidung zu verringern und die Patienten auszuwählen, die eine intensivere Intervention benötigen.

Fußnoten