Radiotracer und Radiopharmaka sind Substanzen, die das Verhalten verschiedener biologischer Prozesse verfolgen. Sie werden auch für die Visualisierung von Strömungen durch verschiedene medizinische Bildgebungsmodalitäten wie Positronen-Emissions-Tomographie (PET-Bildgebung), Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT-Bildgebung) und Computed Radioactive Particle Tracking (CARPT)-Systeme verwendet.
Inhaltsverzeichnis
Radiomarkierte Arzneimittelmoleküle
Radiopharmazeutika – werden in vitro und in vivo zur Untersuchung von Arzneimittelstoffwechselprofilen eingesetzt. Die Prämisse hinter radiomarkierten Arzneimitteln ist die Quantifizierung der Menge der arzneimittelbezogenen Substanz in verschiedenen biologischen Systemen. Der Vorteil von radioaktiv markierten Isotopen ist die Möglichkeit, eine chromatographische Trennung vorzunehmen und die einzelnen Metaboliten zu quantifizieren.
Daher werden radioaktiv markierte Arzneimittel hauptsächlich in ADME-Studien (Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung) verwendet. Mit Kohlenstoff-14 (14C) markierte Verbindungen sind für diese Untersuchungen von Vorteil, da sie im Vergleich zur mit Tritium (3H) markierten Version eine höhere Stoffwechselstabilität aufweisen. Das Radiolabel wird in die metabolisch stabile Kerngruppe der Verbindung eingebaut. Je nach den Anforderungen an die Markierung kann das Radiolabel sowohl an stabilen als auch an labilen Resten angebracht werden. Darüber hinaus können doppelt markierte Verbindungen mit unterschiedlichen Isotopen, z. B. 13C/14C oder 3H/14C, synthetisiert werden, um die Identifizierung der Metaboliten und die Quantifizierung der einzelnen Bestandteile zu erleichtern.
Radiotracer, die bei der Untersuchung von Stoffwechselwegen verwendet werden, lassen sich in zwei Kategorien einteilen:
- Radioisotope der Ausgangsverbindung, z. B. 11C-Palmitat und 11C-Glucose, folgen demselben Stoffwechselweg wie die Ausgangsverbindung, um eine quantitative Bewertung des Stoffwechselweges zu ermöglichen.
- Die Analoga der Ausgangsverbindung wie -2-Fluor-2-desoxyglukose und -BMIPP (β-Methyl-Iodophenyl-Pentadecansäure) liefern qualitative Bewertungen des Stoffwechsels, da sie im Allgemeinen vom Gewebe zurückgehalten werden und die Bildgebung erleichtern.
Der PET-Radiotracer Glukose ist biochemisch nicht von Glukose zu unterscheiden und kann daher das genaue Schicksal der Glukose während des Stoffwechsels verfolgen. Dieser Prozess setzt den Kardiomyozyten als 11CO2 frei und führt zur Aufnahme, Retention und zum Verschwinden des Radiotracers aus dem Herzen.
In der anderen Situation wird FDG von der Hexokinase aufgenommen und phosphoryliert und erfährt aufgrund der Veränderung der Kohlenhydratstruktur von Glukose zu Desoxyglukose keinen weiteren Stoffwechsel im Kardiomyozyten.
Das Ergebnis ist, dass FDG in der Zelle gefangen wird. Die kinetische Analyse der Zeit-Aktivitäts-Kurven für FDG kann verwendet werden, um die anfängliche Aufnahme und Phosphorylierung von Glukose abzuschätzen. Dieser Prozess liefert keine Informationen über den oxidativen Verbleib der Glukose, und die kinetische Analyse zeigt, dass die Fallenbildung irreversibel ist, verglichen mit der Anreicherung und dem Verschwinden anderer Radiotracer.
Die irreversiblen „gefangenen“ Radiotracer in Bezug auf die myokardiale Substratverwertung liefern:
- Informationen über einen Teil eines bestimmten Stoffwechselprozesses;
- Unterschiede in der Struktur der Ausgangsverbindung und des Radiotracers verändern die Zuverlässigkeit, mit der der Tracer die Verwertung der Ausgangsverbindung misst;
- das Verhältnis zwischen Tracer und Nachweis kann unter verschiedenen Stoffwechselbedingungen variieren.
Modul- und Labor-Radiotracer
Radiotracer können danach klassifiziert werden, ob es sich um Einzelphotonen emittierende oder Positronen emittierende Nuklide handelt. PET-Radiotracer erfordern den Koinzidenznachweis der beiden 511-keV-Photonen, die durch Positronenannihilation erzeugt werden, in Verbindung mit der für das Radiopharmazeutikum erforderlichen Abschwächungskorrektur. Außerdem kann mit den Positronen emittierenden metabolischen Radiotracern eine kinetische Analyse durchgeführt werden, um quantitative Messungen der Raten der Substrataufnahme und des Metabolismus zu erhalten.
Mit den Einzelphotonen emittierenden metabolischen Radiotracern können jedoch nur qualitative Bewertungen von Stoffwechselprozessen vorgenommen werden. Der Hauptvorteil dieser Radiotracer besteht darin, dass kein Zyklotron vor Ort erforderlich ist, um die kurzlebigen Radiopharmaka Kohlenstoff-11 und Sauerstoff-15 zu erzeugen. Dies ist ein bedeutender Vorteil und beschleunigt die Entwicklung neuerer mit Technetium-99m (Tc-99m) markierter Fettsäureanaloga für die metabolische Bildgebung, indem sie auf der etablierten Plattform der mit Jod-123 markierten Fettsäureanaloga, nämlich BMIPP, aufbauen.
Die Forschung an radioaktiv markierten Nanopartikeln bietet mehrere Vorteile, wie z. B. eine verlängerte Zirkulationszeit, eine hohe Plasmastabilität und ein hohes Potenzial für klinische Anwendungen in der Frühdiagnose von Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Diese Theranostik-Technologie ist in der Lage, Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) für die gezielte In-vivo-Bildgebung zu erzeugen. Beide Technologien sind hochempfindlich, spezifisch und nützlich für eine genaue Quantifizierung im Vergleich zu In-vivo-Bildgebungsverfahren, die aufgrund der Art des betroffenen Gewebes nur begrenzt anwendbar sind.
Radioaktiv markierte monoklonale Antikörper (Mab) – die entwickelt werden, um auf spezifische Antigene abzuzielen – wurden Patienten mit Leukämie sicher verabreicht. So hat sich beispielsweise Yttrium-90-Anti-CD25 als wirksam gegen akute T-Zellen-Leukämie erwiesen. Auch Jod-131-Anti-CD33 war bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML), des myelodysplastischen Syndroms (MDS) einschließlich der myeloblastischen chronischen myeloischen/myeloischen Leukämie (CML]) wirksam. Andere Indikationen, bei denen Yttrium-90-Anti-CD33 und Jod-131-Anti-CD45 eingesetzt wurden, waren wirksam gegen AML, ALL (akute lymphatische Leukämie) und MDS. Der radioaktiv markierte Mab, Rhenium-188-Anti-CD66c, war vielversprechend gegen AML, ALL und CML.
Radiokonjugate, die Alphateilchen emittieren, z. B. Wismut-213-Anti-CD33 und Actinium-225-Anti-CD33, sind möglicherweise besser für die Behandlung kleinvolumiger Erkrankungen geeignet.
In den 1980er Jahren wurden Tc-99m-markierte hepatobiliäre Radiopharmaka für „experimentelle“ Behandlungspläne verfügbar, da sie bessere Bilder liefern. Diese Kontrastmittel lösten Jod-123-Rosenbengalen ab und führten zu drei von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für den klinischen Einsatz zugelassenen hepatobiliären Radiopharmaka. Dazu gehörte auch das erste Tc-99m-Dimethyl-Iminodiessigsäure (IDA), das zum Oberbegriff für alle Tc-99m-IDA-Radiopharmaka geworden ist. Tc-99m besitzt die Fähigkeit, eine Brücke zwischen zwei IDA-Ligandenmolekülen zu schlagen und bindet an ein Acetanilid-Analogon von Lidocain. Die Gesamtstruktur bestimmt das gesamte radiopharmakokinetische Profil, einschließlich der Modifikationen am Phenylring, die zu einer unterschiedlichen Pharmakokinetik der IDA-Radiopharmaka führen.
Radiopharmaka
Es wurden verschiedene Radiopharmaka wie Tc-99m-hepatobiliäre (HIDA) Analoga untersucht, die unterschiedliche chemische Substituenten am aromatischen Ring aufweisen. Diese haben nachweislich eine geringere Aufnahme und eine langsamere Ausscheidung als die zugelassenen, im Handel erhältlichen Mittel. In einem anderen Beispiel wird Tc-99m-Sestamibi an sechs Methoxyisobutylisonitril (MIBI)-Liganden koordiniert. Der resultierende Komplex ist ein kationisches SPECT-Bildgebungsmittel, das sich im Zytoplasma und in den Mitochondrien durch passive Diffusion durch die polarisierte Zell-/Organellenmembran anreichert.
Ähnlich wie bei Thallium-201 wird Tc-99m-Sestamibi im Allgemeinen über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) aus dem Gehirn ausgeschlossen, so dass die Tumoraufnahme hauptsächlich mit dem Abbau der BHS zusammenzuhängen scheint. Normalerweise wird MIBI in der Hypophyse, der Kopfhaut und dem Plexus choroideus verteilt. Der MIBI-Radiotracer ist jedoch im normalen Hirnparenchym nicht abbildbar. Auch die normale Aufnahme von MIBI in den Aderhäuten kann verwirrend sein und die Beurteilung tiefer periventrikulärer Tumoren einschränken.
Die Untersuchung mit Tc-99m-Sestamibi-SPECT-Bildgebung von Gliom-Rezidiven nach einer Strahlentherapie ergab jedoch eine gepoolte Sensitivität von 90 % und eine Spezifität von 92 %.
Allerdings hat Tc-99m-Sestamibi bessere Bildgebungseigenschaften als Thallium-201 mit einer Energie von 140 KeV und höheren zulässigen Injektionsdosen von bis zu 30 mCi. Es sind jedoch weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die Vorteile von Tc-99m-Sestamibi für Diagnose und Prognose, einschließlich der Erkennung von Tumorrezidiven, gegenüber der Überlegenheit von Thallium-201 zu bewerten. Interessanterweise deuten Studien darauf hin, dass Tc-99m-Sestamibi eine höhere Spezifität als Thallium-201 aufweist.
Außerdem sind Untersuchungen, bei denen Tc-99m-Sestamibi als prognostischer Biomarker für das Überleben von Patienten und als prädiktiver Biomarker für die Chemotherapie eingesetzt wird, vielversprechend. Die Forschung hat gezeigt, dass die quantitative Analyse der Tc-99m-Sestamibi-Aufnahme mittels SPECT-Bildgebung gut mit der Überlebenszeit von Patienten nach einer Chemoradiotherapie korreliert. Dieser moderne Ansatz trägt zur Gesamtprognose des Patienten bei, indem er das Ansprechen auf die Chemotherapie mit Tc-99m-Sestamibi bewertet.
Insgesamt deuten die kollektiven Belege darauf hin, dass Tc-99m-Sestamibi ein Frühindikator für den Behandlungserfolg ist, da es das Fortschreiten des Tumors im Durchschnitt vier Monate vor den in der Magnetresonanztomographie festgestellten Veränderungen anzeigt. Bemerkenswerterweise wird Tc-99m-Sestamibi durch P-Glykoprotein aus den Zellen eliminiert, das auch als energiegetriebene Effluxpumpe für mehrere antineoplastische Wirkstoffe fungiert. Darüber hinaus scheint die mit Tc-99m-Sestamibi nachgewiesene Expression von Genen der multiplen Arzneimittelresistenz (MDR)-1 nicht mit der Chemoresistenz bei Gliomen zu korrelieren.
Myoview
Technetium-99m-Tetrofosmin, bekannt als Myoview, wurde 1996 von der FDA zugelassen und ist in mancher Hinsicht mit Tc-99m-Sestamibi vergleichbar. Im Vergleich zu anderen Tc-99m-Bildgebungsmitteln wird Myoview schnell aus der Leber entfernt. Der Tetrofosmin-Ligand gehört zur chemischen Klasse der Diphosphine (6,9-bis -3,12-dioxa-6,9-diphosphatetradecan). Dieses SPECT-Imaging-Mittel wird aus einem kommerziellen Kit (Myoview) hergestellt und ist ähnlich wie Tc-99m-Sestamibi. Dieses Tc-99m-Tetrofosmin ist ein lipophiles Kation, das sich in der Nähe der Mitochondrien in der Herzmuskelzelle lokalisiert und dort fixiert bleibt.
Unmittelbar nach der intravenösen Injektion wird das Tc-99m-Tetrofosmin rasch aus dem Blutkreislauf ausgeschieden, und der Herzmuskel nimmt den Radiotracer schnell auf. Die First-Pass-Extraktion ist jedoch geringer als bei Sestamibi (50 % gegenüber 60 %), wobei 1,2 % der verabreichten Dosis innerhalb von 5 Minuten nach der Injektion im Myokard aufgenommen werden. Die Extraktion ist proportional zum Blutfluss, wird aber bei hohen Flussraten unterschätzt. Außerdem verbessert sich das Verhältnis von Herz zu Lunge und Herz zu Leber im Laufe der Zeit aufgrund der physiologischen Clearance durch Leber und Nieren.
Studien haben ergeben, dass die Herz-Leber-Raten bei Tc-99m-Tetrofosmin höher sind als bei Sestamibi. Dies ist auf die schnellere hepatische Clearance zurückzuführen, die eine weitere Bildgebung ermöglicht. Nach der Belastungsübung ist jedoch ein Bildgebungsintervall von 15 Minuten möglich, gefolgt von Ruheuntersuchungen, die 30 Minuten nach der Injektion beginnen.
Das Dosimetrieprofil ist mit dem von Tc-99m-Sestamibi vergleichbar, und die Gallenblase kann mit 5,4 rems/20 mCi eine höhere Dosisleistung erhalten als der Dickdarm bei Sestamibi. Der Grund für diesen Unterschied könnte darin liegen, dass die untersuchten Personen gegessen haben und eine Kontraktion der Gallenblase auftrat. Die effektive Ganzkörper-Strahlendosis beträgt 0,8 rem/30 mCi.
Die nuklearmedizinische Gesundheitsfürsorge umfasst den Einsatz spezieller Radiotracer-Labors für die Verabreichung von Radiopharmazeutika an Patienten einschließlich therapeutischer Verfahren. Für die medizinische Bildgebung muss daher die von diesen Radiopharmazeutika ausgehende Strahlung mit externen Detektoren erfasst werden, um ihre In-vivo-Verteilung im menschlichen Körper zu bestimmen. In der radiopharmazeutischen Medizin muss die emittierte Strahlung von den Zielgeweben absorbiert werden, um die gewünschte Wirkung der Abtötung von Krebszellen zu erzielen. Daher erfordert die Theranostik ein Verständnis der Art der Radioaktivität, der verabreichten Menge, einschließlich der Strahlungsemissionen, und der Wechselwirkungen mit dem umgebenden gesunden Gewebe im menschlichen Körper, um einen individuellen Behandlungsplan zu erstellen.
- Die folgenden Videos zeigen das Radiotracer-Modul im Radiotracer-Labor:
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