„Es gibt epidemiologische Hinweise darauf, dass Menschen, die langfristig Statine einnehmen, weniger und weniger aggressive Krebsarten haben und dass Statine im Labor Krebszellen abtöten können, aber unsere Forschung war ursprünglich nicht darauf ausgerichtet, mögliche biologische Ursachen für diese Beobachtungen zu untersuchen“, sagt Peter Devreotes, Ph.D, Issac Morris und Lucille Elizabeth Hay Professor für Zellbiologie.
Die Ergebnisse der neuen Forschung erschienen am 12. Februar in den Proceedings of the National Academy of Sciences.
Devreotes und sein Team begannen die neue Studie mit einem unvoreingenommenen Screening von etwa 2.500 Medikamenten, die von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurden, um zu sehen, welche die beste Abtötungsrate von Zellen aufwiesen, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie eine Mutation in einem Krebsgen namens PTEN aufwiesen. Das Gen kodiert für ein Enzym, das das Tumorwachstum unterdrückt. Unter den Tausenden von Medikamenten erwiesen sich die Statine, insbesondere Pitavastatin, als Spitzenreiter bei der Krebsabtötung. Die meisten anderen Medikamente hatten keine Wirkung oder töteten normale und manipulierte Zellen in gleichem Maße. Gleiche Konzentrationen von Pitavastatin verursachten den Zelltod bei fast allen manipulierten Zellen, aber nur bei sehr wenigen normalen Zellen.
Devreotes und sein Team untersuchten dann die molekularen Signalwege, die Statine wahrscheinlich beeinflussen. Es ist zum Beispiel bekannt, dass Statine ein Leberenzym blockieren, das Cholesterin herstellt, aber das Medikament blockiert auch die Bildung eines kleinen Moleküls namens Geranylgeranylpyrophosphat oder GGPP, das für die Verbindung von Zellproteinen mit Zellmembranen verantwortlich ist.
Als die Forscher Pitavastatin und GGPP zu menschlichen Krebszellen mit PTEN-Mutationen hinzufügten, stellten sie fest, dass GGPP die abtötende Wirkung des Statins verhinderte und die Krebszellen überlebten, was darauf hindeutet, dass GGPP ein Schlüsselbestandteil für das Überleben der Krebszellen sein könnte.
Als nächstes betrachteten Devreotes und sein Team Zellen unter dem Mikroskop, denen das Enzym zur Herstellung von GGPP fehlte, und stellten fest, dass sich die Zellen nicht mehr bewegten, als sie zu sterben begannen. Unter normalen Umständen sind Krebszellen ein Energiebündel, das riesige Mengen an Nährstoffen verbraucht, um ihr ungebremstes Wachstum aufrechtzuerhalten. Sie halten dieses halsbrecherische Tempo aufrecht, indem sie strohhalmartige Ausstülpungen an ihrer Oberfläche bilden, um Nährstoffe aus der Umgebung aufzunehmen.
In der Annahme, dass die Krebszellen, die sich nicht mehr bewegen, buchstäblich „verhungern“, so Devreotes, maßen die Wissenschaftler dann die Nahrungsaufnahme der mit Statin behandelten Zellen, indem sie Proteine in der Umgebung der Zellen mit einem fluoreszierenden Tag versahen.
Normale menschliche Zellen leuchteten mit dem fluoreszierenden Tag hell auf, was darauf hindeutet, dass diese Zellen Proteine aus ihrer Umgebung aufnahmen, unabhängig davon, ob die Wissenschaftler Statine zu der Mischung aus Nährstoffen und Zellen hinzufügten. Menschliche Krebszellen mit PTEN-Mutationen nahmen jedoch fast keine leuchtenden Proteine auf, nachdem die Wissenschaftler Statine hinzugefügt hatten. Die Unfähigkeit der mit Statinen behandelten Krebszellen, die für die Aufnahme von Proteinen erforderlichen Ausstülpungen zu bilden, führt dazu, dass sie verhungern.
Devreotes sagt, dass sein Team weitere Forschungen über die Auswirkungen von Statinen bei Menschen mit Krebs und Verbindungen, die GGPP blockieren, plant.
Weitere Forscher, die an dieser Studie beteiligt waren, sind Zhihua Jiao, Yu Long, Orit Katarina Sirka, Veena Padmanaban und Andrew Ewald von der Johns Hopkins University School of Medicine; und Huaqing Cai von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften.
Diese Arbeit wurde unterstützt durch das National Institute of General Medical Sciences (R35 GM118177), das Air Force Office of Scientific Research Multidisciplinary Research Program of the University Research Initiative (FA95501610052), Defense Advanced Research Projects Agency (Q:9HR0011-16-C-0139), das Office of the Director, Centers for Disease Control and Prevention (S10 OD016374), die Breast Cancer Research Foundation (BCRF-18-048) und das National Cancer Institute (U01CA217846, 3P30CA006973).
Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.
Im Internet:
- Peter Devreotes on Cell Movement