El péptido natriurético cerebral N-Terminal-Pro predice el resultado tras el alta hospitalaria en pacientes con insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad incapacitante con elevados costes.1,2 Una enorme carga de la IC está relacionada con la atención hospitalaria. El pronóstico tras el alta hospitalaria es malo, con altas tasas de reingreso y mortalidad.3-5 Ha sido una práctica generalizada dar de alta a los pacientes según la mejora de los síntomas. Algunos estudios han tratado de identificar a los pacientes con mayor riesgo de muerte y/o reingreso que podrían beneficiarse de un tratamiento más intensivo.6

El péptido natriurético tipo B (BNP) es una hormona de origen predominantemente ventricular, producida y liberada en respuesta a aumentos del estrés de la pared ventricular. El BNP, la porción carboxiterminal de la preprohormona, se secreta en la sangre periférica en porciones equimolares a la porción aminoterminal de la preprohormona (NT-proBNP).7 El valor diagnóstico del BNP y del NT-proBNP está bien establecido en pacientes con sospecha de IC.8-13 Dado que los niveles de BNP y NT-proBNP pueden ser manipulados por la terapia, disminuyen en estrecha correlación con la caída de las presiones de cuña y se correlacionan con la capacidad funcional, planteamos la hipótesis de que los niveles de NT-proBNP podrían ser útiles para evaluar la respuesta a la terapia y definir un momento seguro para el alta.

El objetivo de este estudio fue evaluar el valor del NT-proBNP para predecir la muerte o el reingreso hospitalario en los 6 meses siguientes al alta en pacientes ingresados con IC descompensada.

Métodos

Estudiamos a todos los pacientes ingresados entre octubre de 2002 y marzo de 2003 en nuestro Servicio de Medicina Interna por IC descompensada. La IC descompensada se definió como la exacerbación de los síntomas en pacientes con al menos 1 deterioro de la clase de la NYHA. El diagnóstico de IC se basó en los criterios de la Sociedad Europea de Cardiología o, en los pacientes sin evaluación ecocardiográfica, en los criterios de Framingham. Se excluyeron los pacientes con síndromes coronarios agudos.

Se recogieron muestras de sangre en las 24 horas siguientes al ingreso y antes del alta en tubos con EDTA. El NT-proBNP se midió con un kit de inmunoensayo quimioluminiscente (Roche Diagnostics) en un analizador Elecsys 2010 (rango de medición, 5 a 35 000 pg/mL. El coeficiente de variación intraensayo es del 0,9% en valores medios de 474 pg/mL, del 1,1% en valores medios de 8005 pg/mL y del 0,9% en valores medios de 13 682 pg/mL. Los rangos normales son <125 pg/mL para <75 años de edad y <450 pg/mL en personas mayores. En los análisis del cambio del NT-proBNP durante la hospitalización, los pacientes se clasificaron en 3 grupos (1) aquellos cuyos niveles de NT-proBNP disminuyeron con el tratamiento (el NT-proBNP disminuyó al menos un 30% del nivel basal; n=82), (2) aquellos sin modificaciones significativas en los niveles de NT-proBNP (el NT-proBNP no cambió en >30% del valor basal; n=49), y (3) aquellos con niveles de NT-proBNP crecientes (el NT-proBNP aumentó al menos un 30% del valor basal; n=25).

La presencia de sobrecarga de volumen se evaluó al ingreso y al alta. Se consideró que los pacientes tenían sobrecarga de volumen en presencia de estertores pulmonares, distensión venosa yugular o edema periférico.

La creatinina y el sodio se midieron al ingreso y antes del alta. Los análisis bioquímicos se realizaron en el laboratorio del hospital con métodos estándar.

Los pacientes recibieron tratamiento estándar con diuréticos (furosemida con o sin espironolactona), inhibidores de la ECA y β-bloqueantes según los médicos que los atendieron. Los médicos estaban cegados a los niveles de NT-proBNP.

Los pacientes fueron seguidos durante 6 meses. El punto final primario fue la muerte o el reingreso. La mortalidad por todas las causas fue predefinida como punto final secundario. La vigilancia se realizó mediante contacto telefónico con los pacientes o sus familiares por parte de un investigador ciego a los niveles de NT-proBNP. La aparición y la causa de los reingresos o las muertes se confirmaron consultando las historias clínicas y los certificados de defunción.

Análisis estadístico

Analizamos los datos utilizando el SPSS. Los cambios en las variables continuas se compararon mediante el uso de la prueba de Wilcoxon. La prueba de χ2 se utilizó para comparar las proporciones entre los 3 grupos definidos por el patrón de respuesta del sistema de péptidos natriuréticos. Las diferencias en las variables continuas entre estas 3 clases de pacientes se probaron mediante el uso de ANOVA. Las curvas de supervivencia se estimaron según el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante el test de log-rank. La asociación de las variables independientes con el tiempo hasta el resultado se evaluó mediante regresión de Cox y se expresa como cociente de riesgos (CRI) e IC del 95%. A menos que se indique lo contrario, los resultados se presentan como media±SD para las variables numéricas y como número (porcentaje) para las variables categóricas. Se utilizó un nivel de significación del 5%.

El comité ético local aprobó el estudio. Los pacientes dieron su consentimiento informado.

Resultados

Durante el período de estudio, 182 pacientes fueron ingresados en el hospital a causa de una IC descompensada. De ellos, 26 (14,3%) murieron en el hospital. Los resultados se refieren a los 156 pacientes restantes. Entre ellos, 129 fueron diagnosticados según los criterios de la Sociedad Europea de Cardiología, y 27 cumplían los criterios de Framingham para el diagnóstico de IC. En la tabla 1 se describen las características basales de los pacientes. Los niveles plasmáticos de NT-proBNP disminuyeron significativamente durante la hospitalización (p<0,001). La tabla 2 muestra la asociación entre las características de los pacientes y las variables de tratamiento y los patrones de variación del NT-proBNP.

Durante el período de seguimiento de 6 meses, 28 pacientes (17,9%) murieron, todos menos 1 por causas cardiovasculares. Cincuenta y ocho pacientes (37,2%) fueron readmitidos durante este período, y en 43 de ellos el reingreso se debió a una descompensación de la IC. El punto final combinado de muerte o reingreso se observó en 67 pacientes (42,9%). El tiempo hasta el primer evento se utilizó como variable dependiente en el análisis de supervivencia.

El análisis de regresión de Cox univariante para la identificación de predictores de eventos adversos tras el alta de la hospitalización índice se muestra en la tabla 3. La proporción de pacientes cuyos niveles de NT-proBNP disminuyeron fue mayor entre los pacientes dados de alta en clase I o II de la NYHA que entre los de clase III o IV; asimismo, esta proporción fue mayor entre los pacientes dados de alta sin signos de sobrecarga de volumen, aunque estas asociaciones no alcanzaron significación estadística. Entre los pacientes dados de alta en clase I o II de la NYHA, seguía existiendo una asociación fuerte y significativa entre el patrón de cambio del NT-proBNP y el tiempo hasta el reingreso o la muerte (HR, 1,93; IC del 95%, 1,00 a 3,71 para el cambio <30%; HR, 6,96, IC del 95%, 3,44 a 14,1 para el aumento ≥30% en comparación con aquellos con disminución del NT-proBNP en al menos un 30%). Entre los 64 pacientes dados de alta sin sobrecarga de volumen, se observó una asociación positiva entre el cambio del NT-proBNP y el resultado (HR, 2,66; IC del 95%, 0,77 a 9,18 para el cambio <30%; HR, 16,04; IC del 95%, 9,49 a 52,02 para el aumento ≥30% en comparación con aquellos con disminución del NT-proBNP en al menos un 30%).

Se midieron los niveles de NT-proBNP en plasma en 25 de los 58 pacientes que reingresaron durante el seguimiento. El NT-proBNP del reingreso en estos pacientes fue significativamente mayor que el NT-proBNP al alta de la hospitalización índice (19 409,6±34 030,6 frente a 13 004,7±32 789,7 pg/mL; P<0,001). Por otra parte, el NT-proBNP al final del seguimiento en 27 de los 89 pacientes sin eventos fue significativamente menor que los valores al alta (2720,7±384,3 frente a 4643,0±3819,2 pg/mL; P=0,001).

Veinticinco pacientes tuvieron ≥2 hospitalizaciones durante el seguimiento. Los niveles de NT-proBNP al alta en estos pacientes fueron más altos que en los pacientes con sólo 1 hospitalización durante el seguimiento (27 477,3±44 617,2 frente a 11 432,7±11 847,9 pg/mL; P=0,05).

Cuando los niveles de NT-proBNP al ingreso y al alta se dicotomizaron según la mediana, sólo el nivel al alta se asoció significativamente con el tiempo hasta un evento adverso (Figura 1). La variación de los niveles de NT-proBNP, expresada por el cambio en los niveles durante la hospitalización, fue el predictor más fuerte de muerte o reingreso. En la figura 2 se presenta la curva de Kaplan-Meier de supervivencia acumulada sin hospitalización en función de la variación del NT-proBNP.

La tabla 4 muestra el modelo final de regresión de Cox multivariante realizado por un método escalonado que comienza con todas las variables que en el análisis univariante se asociaron significativamente con un mayor riesgo de morir o ser readmitido.

Cuando se analizó la muerte como único punto final, los resultados fueron muy similares, excepto que la edad y la fibrilación auricular fueron predictores significativos de muerte en el análisis univariante. El modelo multivariante para la explicación de la muerte se muestra en la tabla 4.

Discusión

Estos resultados sugieren fuertemente que las variaciones en los niveles de NT-proBNP durante la hospitalización y los niveles de NT-proBNP previos al alta son predictores de reingreso hospitalario y muerte en los 6 meses posteriores al alta de los pacientes con IC hospitalizados. Así, la medición del NT-proBNP es potencialmente útil para ayudar a los clínicos a tomar la decisión de dar de alta a los pacientes con IC.

La decisión de dar de alta a los pacientes con IC descompensada está determinada por la consecución del ajuste terapéutico y principalmente por la evaluación subjetiva (síntomas) y los signos. Esto da lugar a tasas de reingreso de entre el 20% y el 50% a los 6 meses.1-3,6 Es necesario un enfoque para reducir esta elevada tasa de reingresos y los costes relacionados.

El valor pronóstico del BNP y del NT-proBNP en la IC y en los síndromes coronarios agudos está bien establecido.10,14-En estos estudios, los niveles de BNP antes del alta y la dirección de los cambios en el BNP se asociaron fuertemente con los resultados. En nuestro estudio, el pronóstico de los pacientes con una disminución significativa de los niveles de NT-proBNP (>30% del valor basal) fue significativamente mejor que el de los pacientes sin cambios significativos o con aumento de los niveles de NT-proBNP, lo que sugiere que estos pacientes realmente mejoraron durante la hospitalización. La identificación de los pacientes con un tratamiento hospitalario exitoso (pacientes de bajo riesgo) puede ser la génesis para el desarrollo de reglas para las estrategias de alta hospitalaria. En este contexto, es especialmente relevante que la variación de los niveles de NT-proBNP añadiera información pronóstica a la impresión clínica subjetiva de mejoría, como demuestra la asociación positiva entre el patrón de cambio de NT-proBNP y el tiempo hasta el reingreso o la muerte entre los pacientes dados de alta en clase baja de la NYHA y sin signos de sobrecarga de volumen.

Los pacientes que demostraron un aumento de ≥30% en los niveles de NT-proBNP durante el curso de su ingreso tuvieron el pronóstico más adverso. De hecho, estos pacientes recibieron un tratamiento menos agresivo. Un número significativamente menor recibió inhibidores de la ECA y espironolactona al alta. Este hecho refleja probablemente la incapacidad de este subgrupo de enfermos graves para tolerar la introducción de estos medicamentos. Sin embargo, el análisis multivariante mostró que la incapacidad de tolerar los inhibidores de la ECA o la espironolactona no tenía un valor pronóstico independiente, probablemente debido al pequeño tamaño de este subgrupo.

Estos resultados proporcionan pruebas de que los cambios en la activación neurohumoral se asocian con cambios proporcionales en la mortalidad y la morbilidad. En nuestra muestra, los pacientes con una desactivación del sistema natriurético tuvieron un mejor resultado que los que mantuvieron la activación del sistema. Nuestros datos sugieren que el NT-proBNP podría ser una guía de la eficacia del tratamiento porque los niveles neurohormonales aumentan con la progresión de la IC y se correlacionan con la aparición de resultados adversos. En nuestro estudio no se ha abordado el mecanismo de activación sostenida del sistema de péptidos natriuréticos. Sin embargo, datos anteriores sugieren que en la IC grave hay una atenuación de la respuesta natriurética a los péptidos natriuréticos endógenos y exógenos.10 Se debe investigar si las intervenciones dirigidas a mejorar la eficacia del sistema natriurético serían efectivas y modificarían el pronóstico.

La utilidad de las evaluaciones seriadas del BNP se ha evaluado previamente en pacientes con IC ambulatoria.21,22 La medición del BNP con un intervalo de 4 meses en el ensayo de insuficiencia cardíaca con Valsartán (Val-HeFT) proporcionó información pronóstica adicional. Los pacientes con un aumento de los niveles de BNP >30% tuvieron una mortalidad casi doble. Los pacientes con un descenso de los niveles de BNP >45% tuvieron una mortalidad significativamente menor que aquellos con un aumento del BNP de >30%. Anteriormente descubrimos que los pacientes con niveles de BNP elevados al inicio y en aumento durante un período de 8 a 12 meses tenían un resultado ominoso, mientras que los pacientes con niveles de BNP bajos al inicio que disminuían durante el seguimiento tenían un resultado excelente con una mortalidad a los 3 años de <10%. Nuestros resultados extienden estos datos de los pacientes ambulatorios a los pacientes con IC hospitalizados.

No fue el propósito de nuestro estudio evaluar el efecto de la terapia en el NT-proBNP. Informes anteriores han demostrado que los niveles de BNP pueden ser manipulados por la terapia y disminuyen en estrecha relación con la caída de las presiones de cuña en pacientes con IC grave bajo monitorización hemodinámica invasiva.23-26 En los pacientes ambulatorios, existe actualmente un conjunto considerable de pruebas que demuestran que los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor 1 de la angiotensina II y la espironolactona disminuyen los niveles de BNP.21,23-26 La disminución del BNP en respuesta a los β-bloqueantes se observa después de 6 a 12 meses de terapia.27 Un estudio piloto informó de que el tratamiento de la IC guiado para disminuir los niveles de NT-proBNP se asocia con un mejor pronóstico en comparación con el tratamiento según el estado clínico.28 Sin embargo, no está claro si todos los pacientes con IC grave responden necesariamente al tratamiento con disminución del BNP.

Nuestro estudio es un estudio unicéntrico, y su reproducción en otros centros o mediante estudios multicéntricos abogaría por su validez. Sin embargo, estos resultados concuerdan con observaciones anteriores18-20. Además, en diferentes temas como el diagnóstico diferencial de los pacientes con disnea aguda, las observaciones de centros únicos se han validado posteriormente en estudios multicéntricos12,29. Nuestra muestra incluyó pacientes de edad muy avanzada, >50% mujeres y ≈20% con función sistólica preservada, lo que representa una población de IC hospitalizada en el mundo real.

Se sabe que los niveles de BNP pueden descender rápidamente con el tratamiento hasta un 50% entre las visitas en pacientes ambulatorios.30 Los pacientes con mejoría clínica durante un seguimiento de 6 a 12 meses presentan un descenso del 45% en los niveles de BNP.31 Definimos arbitrariamente el 30% de variación de los niveles de NT-proBNP como umbral de variación significativa porque la duración de la estancia hospitalaria era mucho más corta que el tiempo entre visitas ambulatorias y porque la variabilidad biológica es menor en la determinación de NT-proBNP que en la de BNP.32 Además, en un pequeño estudio anterior, los pacientes con el peor pronóstico tuvieron una disminución del 15% en los niveles de NT-proBNP, mientras que los pacientes que no sufrieron el resultado adverso tuvieron una disminución >30%.33 Debido a que éste fue un estudio de un solo centro, nuestro punto de corte no puede extrapolarse, y se necesitan más estudios para identificar el mejor punto de corte y las variaciones porcentuales que puedan extrapolarse a cualquier grupo de pacientes con IC hospitalizados.

Nuestros resultados concuerdan con nuestra hipótesis y sugieren otro posible uso del NT-proBNP, que es un marcador barato y potencialmente disponible de la activación neurohumoral en la IC. Los datos objetivos proporcionados por el NT-proBNP podrían ser útiles para reducir la actual arbitrariedad de la decisión de alta y en la selección de los pacientes que necesitan una intervención más intensiva.

Notas