Alfa1-antitrypsiinin puutos

On monia perinnöllisiä aineenvaihduntasairauksia, joilla voi olla patologinen vaikutus maksaan. Monissa tapauksissa näiden sairauksien maksakomponentti on vain yleisempien systeemisten häiriöiden epifenomena. Esimerkkejä tällaisista epifenomenaaleista ovat glykogeeni- ja lipidivarastosairaudet, joissa hepatomegalia on taustalla olevan aineenvaihduntahäiriön ilmenemismuoto, vaikka maksa ei välttämättä olekaan tärkein kohde-elin. On kuitenkin kolme geneettisesti määräytynyttä sairautta, joissa maksa voi olla pääasiallinen kohde-elin ja joissa ilmenee akuutti, subakuutti tai krooninen sairaus, joka voi ilmetä varhaisessa tai myöhemmässä elämässä. Nämä ovat perinnöllinen hemokromatoosi (HH), joka on merkittävä raudan ylikuormitusta aiheuttava sairaus, Wilsonin tauti, joka on perinnöllinen kuparin ylikuormitusta aiheuttava sairaus, ja alfa1-antitrypsiinin (α1-AT) puutos, joka on sairaus, jossa maksan tuottaman proteiinin normaali prosessointi on häiriintynyt maksasolussa.

Jossain tapauksissa tietoisuutta näistä sairauksista herättää tiettyyn kliiniseen oireyhtymään perustuva epäily. Toisissa tapauksissa nämä tilat on suljettava pois, kun vastaan tulee epäspesifisiä maksasairauden poikkeavuuksia, kuten kohonneita maksaentsyymiarvoja, hepatomegaliaa tai aiemmin diagnosoimatonta portaalihypertensiota. Hemokromatoosin varhaisdiagnostiikassa on menty askeleen pidemmälle, sillä nyt tiedetään, että raudan ylikuormituksen merkkiaineita voi olla seerumissa jo kauan ennen kuin maksasairaus on kehittynyt. Näissä luvuissa keskitytään keskustelemaan näistä kolmesta tilasta.

Tietyt keskeiset käsitteet (laatikko 1) ovat yhteisiä kaikille kolmelle tilalle, ja niitä on korostettava heti aluksi. Ensinnäkin, vaikka perinnöllisten maksasairauksien tunnistaminen on usein prosessi, jossa suljetaan pois yleisempiä syitä (esim. virukset, alkoholi, autoimmuniteetti), on tärkeää korostaa, että tietoisuus näiden metabolisten maksasairauksien kliinisistä piirteistä pitäisi edistää ennakoivaa diagnostista arviointia. Toiseksi, perinnöllinen metabolinen maksasairaus voi ilmetä lapsuudessa tai se voi viivästyä aikuisuuteen asti, ja joissakin tapauksissa se voi taantua lapsuuden tai nuoruuden jälkeen ja ilmaantua uudelleen myöhemmin elämässä. Kolmanneksi, molekyylidiagnostiikan käyttöönoton myötä näiden sairauksien fenotyyppistä arviointia voidaan joissakin tapauksissa täydentää genotyyppisellä arvioinnilla. Neljänneksi, tehokkaiden hoitojen saatavuus on vaikuttanut dramaattisesti metabolisten maksasairauksien ennusteeseen sekä lapsuudessa että aikuisiässä, mikä korostaa entisestään varhaisen diagnoosin merkitystä. Lopuksi voidaan todeta, että useissa sairauksissa (esim, α1-AT-puutos, Wilsonin tauti) maksansiirto korjaa maksan ensisijaisen biokemiallisen poikkeavuuden ja parantaa taudin tehokkaasti.

Takaisin alkuun

Määritelmä

Alfa1-antitrypsiinin (α1-AT) puutos on yleinen perinnöllinen sairaus, johon liittyy maksassa tuotetun α1-AT-proteiinin pidättyminen maksassa ja seerumin alhaiset α1-AT-pitoisuudet. Vaikeimmassa α1-AT-puutostyypissä kliiniset oireet ovat varhain alkava emfyseema, vastasyntyneiden hepatiitti, krooninen hepatiitti, kirroosi ja hepatosellulaarinen karsinooma. Fenotyyppinen ilmenemismuoto on kuitenkin erittäin vaihteleva koko elämän ajan. α1-AT-geeni sijaitsee kromosomissa 14, ja mutaatiot proteaasi-inhibiittorin (PI) lokuksessa johtavat yhden aminohapon vaihtumiseen (glutamiinihappo korvaa lysiinin 342), mikä heikentää mutantti-geenin tuotteen erittymistä, mikä johtaa α1-AT:n jäämiseen hepatosyyttiin ja alhaisiin α1-AT-pitoisuuksiin seerumissa. Koska fenotyyppiä ilmentää autosomaalinen koodominantti periytyminen, kumpikin alleeli on vastuussa 50 prosentista verenkierron α1-AT-tasosta. On kuvattu noin 100 alleelivarianttia, joista vain osa liittyy maksasairauteen. Z-alleeli on mutaatio, johon liittyy α1-AT:n maksimaalinen puutos.

Takaisin alkuun

Epidemiologia

Tämän patogeenisen PI Z-alleelin esiintymistiheys eurooppalaista syntyperää olevassa yhdysvaltalaisessa populaatiossa on 0,01-0,02, ja homotsygoottiseen puutostilaan sairastuu 1 henkilö 2 000:sta 2 000-7 000:een. Suurin puutos esiintyy PI ZZ -fenotyypeissä, ja epäsuorien epidemiologisten lähestymistapojen ja suorempien väestöpohjaisten seulontamenetelmien perusteella arvioidaan, että Yhdysvalloissa noin 60 000 ihmistä on homotsygoottinen tämän fenotyypin suhteen. Skandinaviassa Z-alleelin esiintymistiheys on huomattavasti suurempi, ja siellä on yksi PI ZZ 1600 elävänä syntyneestä. PI Z -alleeli esiintyy pääasiassa valkoihoisilla ja harvoin afroamerikkalaisilla tai aasialaisilla. On olemassa monia muita alleeliyhdistelmiä, joilla voi olla kliinistä merkitystä, mukaan lukien MZ-heterotsygoottinen tila ja muut yhdistelmät, kuten PI SZ, joihin liittyy myös α1-AT:n puutos seerumissa.

Takaisin alkuun

Patofysiologia

α1-AT on vallitseva seriinipitoinen PI-entsyymi veressä, ja se vastaa seerumin valkuaisaine-elektroforeesissa esiintyvästä alfa1-piikistä. α1-AT toimii estämällä kudosproteinaaseja, joihin kuuluvat sellaiset entsyymit kuin neutrofiilielastaasi, katekpsiini G ja erilaiset muut proteinaasit. Kyseessä on suhteellisen pienimolekyylipainoinen proteiini, joka koostuu 394 aminohaposta ja useista hiilihydraattisivuketjuista. α1-AT on myös akuutin vaiheen proteiini, ja sen synteesi voi lisääntyä merkittävästi vasteena vammalle tai tulehdukselle.

Nimestään huolimatta α1-AT reagoi paljon helpommin neutrofiilisen elastaasin kuin trypsiinin kanssa, ja kyseessä on molemminpuolinen itsemurhavaikutteinen vuorovaikutus, joka normaalisti pitää yllä riittävää suojaavaa suojaverkkoa neutrofiilisten elastaasien aiheuttamaa elastolyyttistä taakkaa vastaan. α1-AT:n puutos siirtää tätä tasapainoa elastolyyttisen hajoamisen hyväksi, mikä ilmenee tavallisimmin emfyseemana.

A1-AT:n synteesi tapahtuu hepatosyytin endoplasmisessa retikulumissa, ja se käy läpi useita monimutkaisia taitoksia ja hiilihydraattisivuketjujen lisäyksiä. Geneettiset mutaatiot, jotka ovat vastuussa α1-AT:n puutteesta, voivat häiritä synteesiä, vientiä solusta ja kykyä toimia proteinaasi-inhibiittorina.

Z-variantti on seurausta yksittäisestä pistemutaatiosta, joka johtaa lysiinin korvautumiseen glutamiinihapolla asemassa 342. Tuloksena syntyvä varianttipolypeptidi on suhteellisen epästabiili ja polymerisoituu endoplasmisessa retikulumissa, mikä johtaa valomikroskopiassa havaittaviin PAS-positiivisiin (periodic acid-Schiff) kokkareisiin. Ainoastaan α1-AT-variantteihin, jotka johtavat tämäntyyppiseen polymerisaatioon, liittyy maksasoluvaurioon johtava toimintahäiriö. Harvinaiselle ”nolla”-variantille ei ole ominaista α1-AT:n kertyminen hepatosyyttiin, eikä siihen liity maksavaurioita.

Mutatoituneen antitrypsiinin polymerisaatio sen sijaan estää sen erittymisen hepatosyytistä, joten vain noin 15 % PI ZZ -antitrypsiinistä erittyy plasmaan. Polymerisaatio ja harvinainen nollavariantti johtavat kumpikin toimintahäiriöön, joka lisää riskiä sairastua emfyseemaan.

At1-AT-geenin lokuksessa on kuvattu noin 100 alleelista varianttia, mikä johtaa monimutkaiseen geneettiseen luokitteluun, joka perustuu verenkierrossa olevan α1-AT-proteiinin fenotyyppisiin ominaisuuksiin. Yleisin variantti, PI M, esiintyy noin 95 prosentilla Yhdysvaltojen valkoisesta väestöstä, ja sitä pidetään normaalina varianttina, johon liittyy normaali toiminnallisen α1-AT:n seerumipitoisuus. Vain noin 15 alleelia (joihin kuuluvat puutos-, toimintahäiriö- ja nolla-alleelit) liittyy maksasairauteen, keuhkosairauteen tai verenvuototautiin. Puutosalleelit, kuten PI Z ja PI S, voivat johtaa alentuneisiin verenkierron α1-AT-pitoisuuksiin, mutta täysin normaalisti toimiviin proteiineihin. MM-fenotyyppiä nimitetään sen vuoksi siten, että verenkierrossa olevan α1-AT:n pitoisuus on 100 prosenttia. Heterotsygoottinen yhdistelmä MZ tuottaa 50 %, SZ 37,5 % ja ZZ 15 % tästä normaalista MM-arvosta. Noin 95 % kaikista kliinisiin ilmenemismuotoihin johtavista α1-AT-puutostiloista koostuu PI ZZ-homotsygooteista. Tietyt alleelit, kuten S-alleeli, joko homotsygoottisena tai yhdistettynä M-alleeliin, eivät näytä liittyvän epänormaalisti polymeroituneisiin molekyyleihin endoplasmisessa retikulumissa, eikä niitä ole syytetty maksa- tai keuhkosairauksien kehittymisestä, ellei niitä yhdistetä Z-alleeliin. Näiden eri alleelien tuotteilla on erilaiset ominaisuudet isoelektrisessä fokusoinnissa, joka mahdollistaa PI-tyyppien spesifisen tunnistamisen (ks. myöhemmin, Diagnoosi).

Takaisin alkuun

Tuntomerkit ja oireet

Harvey Sharp Minnesotan yliopistosta kuvasi ensimmäisen kerran α1-AT:n puutteen ja maksasairauden yhteyden lapsilla vuonna 1969. Monissa myöhemmissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että maksasairauden esiintyminen α1-AT-puutoksessa on bimodaalista, ja se vaikuttaa lapsiin vastasyntyneenä tai varhaislapsuudessa ja harvemmin aikuisiin myöhäiskeski-iässä. Molemmissa näissä ryhmissä α1-AT-puutoksen homotsygoottinen muoto on taustalla oleva geneettinen predeterminantti (taulukko 1).

Lapset, joilla on PI ZZ:n alfa1-antitrypsiinin puutos

Monet tiedot α1-AT-puutoksen kliinisestä oireilusta tässä väestössä ovat peräisin Skandinaviassa saaduista kokemuksista. Kahdella kolmasosalla vastasyntyneistä, joilla on α1-AT:n puutos, on poikkeavat maksaentsyymiarvot, ja noin 10 prosentille kehittyy pysyvää kolestaasia ensimmäisen elinvuoden aikana. Monet näistä lapsista näyttävät remissioivan spontaanisti, ja vain noin 3 % alun perin diagnoosin saaneista vastasyntyneistä kehittyy fibroosiksi tai kirroosiksi lapsuus- ja nuoruusvuosien aikana. Huolellinen seuranta on kuitenkin paljastanut, että monilla näistä lapsista on pysyvästi poikkeavat maksaentsyymiarvot.

Vastasyntyneillä, joilla on taudin täydellisimmin ilmenevä muoto, on merkkejä akuutista vastasyntyneiden hepatiitista, johon liittyy pääasiassa konjugoitu hyperbilirubinemia. Tämä keltaisuus voi jatkua jopa 1 vuoden ajan, ja siihen liittyy viitteitä kasvuhäiriöstä ja rasvaliukoisten vitamiinien imeytymishäiriöstä. Fyysisiä merkkejä ovat hepatomegalia, splenomegalia ja mahdolliset merkit koagulopatiasta.

Aikuiset, joilla on PI ZZ -alfa1-antitrypsiinin puutos

Vähemmistö aikuisista, joilla on PI ZZ -alfa1-AT-puutos, tunnistetaan keuhko-oireiden perusteella, ja heillä on kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden merkkejä ja oireita, ja keuhkoahtaumatautia (emfyseemaa) ilmaantuu noin 80 %:lle 100 %:lle henkilöistä, joilla on tämä fenotyyppi. Tätä tilaa pahentaa usein tupakointi. α1-AT-puutokseen liittyvällä keuhkolaajentumalla on erityispiirteitä, kuten varhain (neljännellä tai viidennellä elinvuosikymmenellä) alkava keuhkoahtaumatauti, keuhkojen tyvitumakkeiden pääasiallinen osallistuminen ja panacinaarinen patologia. Sen sijaan henkilöt, joilla on α1-AT-puutteellinen emfyseema, ovat iäkkäämpiä, ja heillä on pääasiassa apikaalinen ja sentrilobulaarinen emfyseema.

Seuraavan maksasairauden esiintyvyys on luultavasti aliarvioitu, mutta 10-40 prosentilla näistä aikuisista voi olla merkkejä kirroosista. Kirroosin riski kasvaa ikävuosien edetessä, erityisesti miehillä. Näissä tapauksissa yli 50-vuotiaan miehen, jolla on merkkejä kirroosista, portaalihypertensiosta tai hepatosellulaarisesta karsinoomasta ilman taustalla olevaa altistavaa syytä, tulisi epäillä taustalla olevaa metabolista vikaa, kuten hemokromatoosia tai α1-AT:n puutosta. Maksasairauden piirteet näyttävät tässä vaiheessa diagnosoituna etenevän nopeasti, ja kuoleman todennäköisyys on suuri neljän vuoden kuluessa maksasairauden toteamisesta.

Heterotsygoottinen alfa1-antitrypsiinin puutos

Monissa tutkimuksissa on väitetty yksittäisen mutaatioalleelin roolia niin sanotun kryptogeenisen maksasairauden kehittymisessä aikuisilla. Koska moniin näistä heterotsygoottisista tiloista liittyy välivaiheen α1-AT-puutos, on tarpeen tehdä prospektiivisia tutkimuksia heterotsygoottisen tilan patofysiologisten seurausten arvioimiseksi. Lapsilla ei ole viitteitä heterotsygoottisen α1-AT:n merkittävistä pitkän aikavälin seurauksista. Aikuisilla on kuitenkin esitetty, että yhden Z-alleelin esiintyminen voi lisätä alttiutta tai toimia synergistisesti muiden maksasairauksien riskitekijöiden kanssa. Tällaisia liitännäissairauksia ovat krooninen virushepatiitti, alkoholimaksasairaus ja ei-alkoholisteinen steatohepatiitti. Moniin näistä synergistisistä tiloista voi liittyä tulehdusreaktio, joka johtaa α1-AT:n polymerisaation ja hajoamisen lisävirheisiin hepatosyytissä.

Takaisin alkuun

Diagnoosi

α1-AT:n puutos on esimerkki periytyvästä aineenvaihduntasairaudesta, jossa fenotyypin määritelmä määrittelee myös genotyypin (laatikko 2). α1-AT-seerumin α1-AT-pitoisuuden määrittäminen kvantitatiivisella immunoprecipitaatiolla ei ole riittävä näyttö α1-AT-puutoksen diagnosoimiseksi. Tämä johtuu siitä, että seerumin pitoisuudet voivat olla virheellisesti koholla tämän proteiinin erityisen voimakkaan akuutin vaiheen vasteen vuoksi. Siksi α1-AT:n kvantitatiivisen tason määrittäminen on yhdistettävä fenotyyppiseen analyysiin. Tämä määrittelee seerumin PI-proteiinivarianttien fenotyypin, ja se tehdään isoelektrisen fokusoinnin avulla. Potilailla, joilla on puutoksen vakavin muoto, on alleelivariantti, joka siirtyy korkeampaan isoelektriseen pisteeseen, ja ne voidaan määritellä PI ZZ -fenotyypeiksi ja näin ollen myös PI ZZ -genotyypeiksi. Elektroforeettisten kuvioiden tulkinta isoelektrisessä fokusoinnissa määrittää homotsygoottiset tai heterotsygoottiset tilat ja määrittelee erityiset mutanttialleelit niiden suhteellisen sijainnin perusteella anodin ja katodin välillä. Lopuksi molekyyligeneettiset välineet, joilla määritetään kunkin virheellisen alleelin koodaavan nukleotidisekvenssin vika, on kehitetty populaatiotutkimuksia varten, mutta ne eivät tällä hetkellä ole rutiininomaisesti käytettävissä diagnostisissa laboratorioissa.

Epidemiologisissa pohdinnoissa on määritetty kynnysarvo α1-AT:n määrälle, joka on välttämätön suojaamaan keuhkoja keuhkoahtaumataudilta. Tämä suojaava kynnysarvo on 80 mg/dl radiaalidiffuusiossa ja 11 μM funktionaaliseen elastaasiaktiivisuuteen suhteutettuna (normaaliarvot 150-350 mg/dl tai 20-53 μM). PI ZZ -henkilöillä seerumin α1-AT-tasot ryhmittyvät noin 6 μM:n keskiarvon ympärille.

American Thoracic Society ja European Respiratory Society ovat antaneet ohjeet, joissa suositellaan α1-AT-puutoksen testaamista seuraavissa tapauksissa: (1) varhain alkanut emfyseema (alle 45-vuotiaat); (2) emfyseema ilman tunnistettua riskitekijää; (3) emfyseema, jossa on selvä basilaarinen hyperlukusenssi; (4) selittämätön maksasairaus; (5) nekrotisoiva pannikuliitti; (6) antiproteinaasi-3-positiivinen vaskuliitti (C-ANCA-positiivinen vaskuliitti); (7) suvussa on esiintynyt jokin seuraavista: keuhkoahtaumatauti, keuhkoputkitulehdus, maksasairaus tai pannikuliitti; tai (7) keuhkoputkitulehdus ilman ilmeistä syytä.

Potilailla, joilla on maksasairauden ilmenemismuotoja, maksabiopsia valomikroskopiaa ja histokemiaa ja mahdollisesti elektronimikroskopiaa varten on arvokas maksasairauden porrastamiseksi ja hepatosyyttien sisällä olevien PAS-positiivisten diastaasiresistenttien pallukoiden tunnistamiseksi. Vastasyntyneillä pallot voivat olla epämääräisiä ja huonosti kehittyneitä, mutta ne lisääntyvät iän myötä. Erityisesti aikuispotilailla ne voivat liittyä portaaliseen ja periportaaliseen tulehdukseen. Globulusten luonne voidaan vahvistaa immunohistokemiallisilla menetelmillä, joissa käytetään α1-AT-vasta-aineeseen yhdistettyä immunoperoksidaasia. Lopuksi näiden pallojen sijainti endoplasmisessa retikulumissa voidaan vahvistaa elektronimikroskopialla.

Takaisin alkuun

Hoito

Pitkälle edenneessä ja dekompensoituvassa maksasairaudessa ainoa käytettävissä oleva lähestymistapa on ortotyyppinen maksansiirto (OLT). Tämä on yleisin perinnöllinen sairaus, joka johtaa maksansiirtoon lapsilla. Kuten Wilsonin taudissa, OLT:n lopputulos on erittäin hyvä, ja maksan korvaaminen antaa vastaanottajalle luovuttajan α1-AT-fenotyypin.

Uudemmat lähestymistavat, jotka voivat vaikuttaa α1-AT:n erittymiseen hepatosyytistä, voivat osoittautua hyödyllisiksi, mutta ne ovat vasta kehitysvaiheessa. Lopuksi, vaikka geeniterapian harkitseminen saattaakin viime kädessä tarjota lupaavimman lähestymistavan α1-AT:n puutokseen, se on saavutettava poistamalla poikkeava mutanttigeeni, mikä on huomattava haaste.

Mikäli α1-AT:n puutokseen liittyy vaihteleva fenotyyppinen ilmentymä, on järkevää neuvoa potilaita kaikkien muiden mahdollisten maksavaurion lähteiden, kuten alkoholin väärinkäytön, suhteen. Samanlainen lähestymistapa on omaksuttu keuhkovauriopotilaiden kohdalla – potilaita on neuvottava tupakoinnin haitallisista vaikutuksista.

Augmentaatiohoidolla tarkoitetaan puhdistetun, yhdistetyn ihmisen plasman α1-AT:n eksogeenista infuusiota. Sitä voidaan antaa viikoittain, kahdesti viikossa tai kuukausittain. Vaikka tästä on tullut spesifisen hoidon peruspilari α1-AT-puutoksessa, johon liittyy emfyseema, tekniikasta ei ole merkittävää apua maksavaurion parantamisessa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että augmentaatio voi vähentää keuhkoinfektioiden määrää, hidastaa keuhkojen toiminnan heikkenemistä, vähentää kuolleisuutta ja vähentää keuhkokudoksen häviämistä tietokonetomografiassa (CT) määritettynä.

Takaisin alkuun