Vuoden 1988 alussa Walker liittyi NBC:n päiväsaippuaoopperaan Santa Barbara näyttelemään Andrea Bedfordia. Myöhemmin samana vuonna hän alkoi esiintyä prime time -televisiossa. Televisiokaudella 1989-90 hän näytteli naispääosaa NBC:n lyhytikäisessä rikosdraamasarjassa True Blue. Myöhemmin hän esiintyi vierailevana näyttelijänä sarjoissa Matlock, L.A. Law ja Tales from the Crypt. Hän näytteli vuonna 1991 NBC:n televisioelokuvassa Perry Mason and the Case of the Fatal Fashion Diana Muldaurin hahmon juonikkaana tyttärenä. Vuonna 1993 hän näytteli Billy Campbellin rinnalla lyhytikäistä ABC:n draamakomediaa Moon Over Miami.
Vuonna 1992 Walker näytteli naispääosaa Jean-Claude Van Dammen vastapäätä Roland Emmerichin ohjaamassa tieteistoimintaelokuvassa Universal Soldier. Myöhemmin samana vuonna hän näytteli Sheila Kelleyn kärttyistä kämppäkaveria Cameron Crowen romanttisessa komediassa Sinkut. Hänen ensimmäinen tähtiroolinsa oli vuoden 1994 trillerissä When the Bough Breaks. Vuonna 1995 hänellä oli sivurooleja Sandra Bullockin menestyselokuvassa While You Were Sleeping ja Andy Garcían flopissa Steal Big Steal Little. Seuraavana vuonna Walker näytteli Shaquille O’Nealin rinnalla fantasiakomediassa Kazaam.
Vuonna 1996 Walker sai pääroolin tohtori Samantha Watersin roolissa NBC:n rikosdraamasarjassa Profiler, josta roolisuorituksesta hän sai Saturn-palkintoehdokkuuden parhaasta naispääosasta televisiossa vuonna 1998 ja Satellite-palkinnon parhaasta näyttelijättärestä televisiosarjassa draama. Vuonna 1996 hänet listattiin yhdeksi People’s ”40 kiehtovinta ihmistä televisiossa”. Walker näytteli pääosaa kolmen ensimmäisen tuotantokauden ajan, mutta jätti sarjan syksyllä 1999. Hänet korvasi Jamie Luner uutena profiloijana sarjan viimeisellä kaudella. Myöhemmin vuonna 1999 Walker näytteli Steve Zahnin vastapuolella komediaelokuvassa Happy, Texas ja näytteli pääroolin Lifetime-televisioelokuvassa If You Believe.
Vuonna 2002 Walker palasi näyttelemään ja tuottamaan ABC:n pilottikomediaa nimeltä Ihmeellinen elämäni, jota ei kuitenkaan hyväksytty. Vuonna 2005 hän julkaisi dokumenttielokuvan For Norman… Wherever You Are ohjaajana ja tuottajana, joka esitettiin useilla elokuvafestivaaleilla. Hän palasi New Yorkin näyttämölle ja esiintyi useissa Off-Broadway-tuotannoissa. Vuodesta 2005 vuoteen 2010 Walker näytteli monia vierailevia rooleja televisiossa, kuten Sleeper Cell, ER, The Shield, Boston Legal, Law & Order, CSI: Crime Scene Investigation, Southland ja Law & Order: Special Victims Unit.
Vuonna 2007 Walker näytteli HBO:n seksuaalisista suhteista kertovassa draamasarjassa Tell Me You Love Me. Sarja lopetettiin yhden kauden jälkeen. Vuonna 2009 hän näytteli elokuvissa Toe to Toe ja Wonderful World vastapäätä Matthew Broderickia. Vuodesta 2008 vuoteen 2010 Walkerilla oli toistuva rooli ATF-agentti June Stahlina, joka on merkittävä vastapuoli FX:n rikosdraamasarjassa Sons of Anarchy.
Vuonna 2011 Walker näytteli pääroolin Lifetime-poliisidraamasarjassa The Protector, joka kertoo yksinhuoltajaäidistä, joka kamppailee perheensä ja työelämänsä tasapainottamisesta LAPD:n murharyhmän etsivänä. Sarja lopetettiin yhden kauden jälkeen. Vuonna 2014 hän näytteli Chyler Leighin päähenkilön äitiä NBC:n lyhytikäisessä poliisisarjassa Taxi Brooklyn. Hän debytoi käsikirjoittajana ja ohjaajana elokuvassa Sex, Death and Bowling, jonka pääosassa on Selma Blair. Vuonna 2015 hän sai toistuvat roolit Netflixin rikosdraamassa Longmire ja USA Networkin trillerissä Colony.