APRV ARDS:n hoidossa: moodin monimutkaisuus ja miten se vaikuttaa parhaisiinkin tutkimuksiin

APRV on mekaanisen ventilaation moodi, joka on synnyttänyt niin paljon kiistoja, että siitä on voitu aloittaa sota. Suurena haasteena on ollut satunnaistettujen kontrollitutkimusten puuttuminen APRV:n soveltamisesta ARDS-potilailla. Kaikki olemassa olevat tiedot eivät vastanneet kysymykseen, jonka vuoksi APRV:tä edistettiin, eli siihen, pitäisikö APRV:tä käyttää mekaanisen ventilaation alkuvaiheen menetelmänä ARDS-potilailla. Useat eläimillä ja ihmisillä tehdyt raportit ja tutkimukset eivät ole auttaneet vastaamaan tähän kysymykseen. Sen lisäksi, että ihmisillä tehtyjen laadukkaiden tutkimusten määrä on vähäinen, APRV:n käyttötapa ei ole johdonmukainen (1,2).

Juuri äskettäin Zhou ja kollegat (3) julkaisivat ehkä parhaan (ja ensimmäisen) näytön APRV:n käytöstä ARDS-potilailla. He tutkivat 138 potilasta, joilla oli diagnosoitu ARDS, ja satunnaistivat heidät 48 tunnin kuluessa tavanomaiseen matalan hengitystilavuuden (LTV) ventilaatioon matalalla positiivisella uloshengityspaineella (PEEP) vs. APRV:hen, johon liittyi selkeästi määritelty täytäntöönpanoprotokolla. Tutkimusmenetelmät ovat läpinäkyviä ja selkeästi raportoituja. Ensisijainen tulos, hengityskonevapaat päivät, oli mediaani 19 päivää (IQR 8-22 päivää) APRV-ryhmässä ja 2 päivää (IQR 0-15 päivää) LTV-ryhmässä. Tämä yhdessä useiden merkityksellisten toissijaisten lopputulosten kanssa (parempi hengityselinten komplianssi, parantunut kaasunvaihto, vähemmän päiviä teho-osastolla) kuulostaisi suoralta osumalta: jotkut kutsuvat sitä kunnariksi.

Kiitämme tohtori Zhouta ja kollegoita (3) heidän työstään, sillä tämäntyyppiset tutkimukset auttavat meitä viemään alaa eteenpäin. Kliinikot tulkitsevat usein myönteisen tutkimuksen vahvistukseksi hoidon tehokkuudesta ja vaikuttavuudesta. Tämän pääkirjoituksen tehtävänä on kuitenkin analysoida tätä tutkimusta nykyisin saatavilla olevan kirjallisuuden, fysiologisten huolenaiheiden ja teknologiakysymysten näkökulmasta. Tämä on tärkeää, sillä meidän on käytettävä parasta saatavilla olevaa näyttöä, joka on otettu oikeassa asiayhteydessä, tehdessämme kliinisiä päätöksiä.

Ulkoinen validiteetti

Zhou ym. tutkimus (3) on tehokkuustutkimus, joka suoritettiin yhdessä keskuksessa, jossa työryhmä koulutettiin APRV:n käyttöön ja jossa noudatettiin yksityiskohtaista protokollaa. Tutkimuksen teho oli hyvä ensisijaisen lopputuloksen saavuttamiseksi. Tulokset osoittavat vaikuttavan eron mekaanisesta ventilaatiosta vapaiden päivien mediaanissa. LTV-ryhmän hengityskoneessa vietetyt päivät (15 päivää) ja hengityskonevapaat päivät (2 päivää) olivat huonompia kuin useissa suurissa ARDS-tutkimuksissa raportoidut päivät (taulukko 1). Miksi näin voisi olla? On kolme tärkeää tekijää, jotka ovat saattaneet vaikuttaa mekaanisen ventilaation pituuteen:

• Tutkitussa populaatiossa oli suurempi osuus (58-69 %) keuhkojen ulkopuolisista syistä (sepsis, haimatulehdus, trauma ja leikkaus) johtuvaa ARDS:ää kuin muissa hiljattain tehdyissä ARDS-tutkimuksissa (8,9). Vaikka ARDS:n keuhko- ja keuhkojen ulkopuolisten syiden ei ole osoitettu vaikuttavan kuolleisuuteen (4,10), vaste positiiviseen paineeseen ja ventilaatiostrategioihin voi olla hyvin erilainen syyn mukaan, ja tätä kysymystä on vielä tutkittava prospektiivisesti (11). Tämä on tärkeää, koska tässä tutkimuksessa oli suhteellisen pieni määrä potilaita. Satunnaistamisesta huolimatta ryhmät olivat epätasapainossa joidenkin lähtötason muuttujien osalta, jotka olisivat voineet vaikuttaa ensisijaisiin ja toissijaisiin tuloksiin. Esimerkiksi LTV-ryhmässä oli enemmän keuhkokuumetta ARDS:n syynä sekä enemmän liitännäissairauksia (keuhkoahtaumatauti, munuaisten toimintahäiriö ja pahanlaatuinen sairaus), ja suurempi osa näistä potilaista käytti vasopressoreita (68,7 % vs. 56,3 %). Ennakkotilat, sokki ja erilaiset etiologiat voivat luonnollisesti vaikuttaa minkä tahansa mekaanisen ventilaatiostrategian tuloksiin.
• Ltv-ryhmässä onnistuneen ekstubaation osuus oli alhainen, 38,8 % (ts. >60 % potilaista intuboitiin uudelleen!). Epäonnistunutta ekstubaatiota ei määritelty käsikirjoituksessa. Jos oletetaan ekstubaation epäonnistumisen klassinen määritelmä (tarve uudelleenintubaatioon 48-72 tunnin kuluessa ekstubaatiosta), 60 %:n ekstubaation epäonnistumisprosentti vaikuttaa hyvin korkealta verrattuna muissa tutkimuksissa raportoituun keskiarvoon (15 %). Epäonnistunut ekstubaatio liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen, hengityskonehoitopäiviin ja teho-osastolla/sairaalassaoloaikaan (12). Trakeostomian esiintyvyys LTV-ryhmässä (29,9 %) oli suurempi kuin Lung Safe -tutkimuksessa (8) raportoitu 13 %, joka oli verrattavissa APRV-ryhmän 12,7 %:iin. Mielenkiintoista on, että kriteerit, joita tutkimusryhmä käytti trakeostomian suorittamiseen, liittyivät hengitysteiden läpäisevyyteen, psyykkiseen tilaan tai lääkärin odotuksiin pitkittyneestä MV:stä. Vieroituksen epäonnistumista tai pitkittynyttä mekaanista ventilaatiota, joka on yleisin syy trakeostomiaan ARDS:ssä, ei ole lueteltu.
• Hengitysterapeutit eivät titranneet LTV-ryhmän sedaatiota, kuten APRV-ryhmässä, mikä saattaa aiheuttaa hoitovääristymän. LTV-ryhmässä sedation tarve oli merkittävästi suurempi kuin APRV-ryhmässä, mikä on vastoin aiempaa tutkimusta, jossa on havaittu suuntaus APRV:llä hoidettujen potilaiden lisääntyneeseen sedation tarpeeseen (13). Sedaatio on luonnollisesti toinen tärkeä muuttuja, joka liittyy pitkittyneeseen mekaaniseen ventilaatioon. Sedaation syvyys ja sedaatioprotokollat ovat yhteydessä mekaanisen ventilaation tuloksiin. Kuinka paljon, sitä ei ole vielä selvitetty, mutta erilaiset sedaatiokäytännöt voivat aiheuttaa tunnistamatonta harhaa (14-16). Vielä tärkeämpää on, että ainakaan Yhdysvalloissa hengitysterapeutit eivät titraa analgeetteja ja sedatiiveja. Kiitämme Zhou ym. (3) hengitysterapeuttien jatkokoulutuksesta ja etuoikeuksista.

Taulukko 1 Tulosten vertailu
Täydellinen taulukko

Tämän tutkimuksen tuloksiin on siis suhtauduttava varovaisesti, ennen kuin ne voidaan yleistää potilaspopulaatioomme ja kliiniseen käytäntöön. Kyseessä on yhden keskuksen tehotutkimus, jossa on pieni tutkimuspopulaatio ja erittäin tiukka tutkimusprotokolla. Tieteellisestä näkökulmasta tämä tutkimus on toistettava suuremmassa populaatiossa ja useammassa keskuksessa, ennen kuin APRV:tä voidaan pitää hoitostandardina.

Ventilaattorin suorituskyky

Ventilaattorin suorituskyvyn kannalta tämä on APRV:n harrastajien kannalta merkittävä varovaisuuden aihe. Zhou ym. (3) käyttivät PB 840:ää Medtronicin APRV-version toteuttamiseen. Tässä hengityskoneessa on joitakin erityisiä seikkoja, jotka meidän on otettava huomioon. Kirjoittajat mittasivat huolellisesti ja asianmukaisesti staattisen komplianssin ja vastuksen ja käyttivät niitä aikavakion laskemiseen. He asettivat aluksi Tlow:n arvoksi 1-1,5 kertaa aikavakion. Sitten he säätivät Tlow:ta niin, että saavutettiin ≥50 %:n ekspiratorinen huippuvirtaus. Tekniset kysymykset ovat seuraavat: (I) PB 840 ei mittaa uloshengityksen huippuvirtausta tai uloshengityksen loppuvirtausta (terminaalivirtausta) BiLevel-ventilaation aikana, joten laskelmat on tehtävä yrittämällä lukea ventilaattorin näytöltä uloshengityksen huippuvirtaus ja terminaalivirtaus, mikä on hankalaa ja voi helposti johtaa virheisiin. (II) PB840-laitteessa on synkronointiominaisuus, joka synkronoi siirtymisen Phighista Plowiin spontaanin hengityksen ekspiratorisen vaiheen (jos sellainen on) kanssa, joka tapahtuu Thighin lopussa. Tämä johtaa vaihtelevaan Tlow-arvoon huolimatta siitä, että Tlow-arvo on esiasetettu (eli synkronointiominaisuus ohittaa asetuksen). Tämä ilmiö kuvattiin PB 84 -ventilaattorin BiLevel-tilaa koskevassa tutkimuksessa (17). Tutkimuksessa todettiin, että PB 840 -ventilaattori on suunniteltu kierrättämään pakolliset hengitykset (eli Phigh, Thigh) aikaisin, jos spontaani uloshengitys havaitaan synkronointiikkunassa Thigh:n lopussa. Tämän seurauksena todelliset Tlow-arvot (ARDS-potilaan simuloidun ventilaation aikana spontaaneilla hengitysponnistuksilla) eivät vastanneet ventilaattorin asetuksissa asetettuja arvoja. Tästä seuraa, että hyvin lyhyiden Tlow-arvojen käyttö teki kokonais-PEEP:n muodostumisen arvaamattomaksi. Tidal-tilavuudet olivat liian suuria (keskimäärin 12,4 ml/kg), eikä kokonais-PEEP:tä voitu kontrolloida Tlow:n avulla tässä mallissa (kuva 1). Nämä tulokset itse asiassa vahvistettiin Zhou ym. tutkimuksen lisämateriaalissa (kuva 2) osoittavat vaihtelevan Tlow:n.

Kuva 1 Spontaanit hengitykset päällekkäin pakollisen hengityksen kanssa BiLevel-tilassa PB 840 -ventilaattorilla. Kun Thigh kytkeytyy pois päältä synkronisesti spontaanin uloshengityksen kanssa, todellinen Tlow on pidempi kuin asetettu Tlow, mikä johtaa pienempään uloshengityksen lopputilavuuteen ja -paineeseen. Patm, ilmakehän paine; TEF, terminaalinen uloshengitysvirtaus; PEF, uloshengityksen huippuvirtaus.

Kuva 2 Zhou ym. artikkelin lisämateriaalissa näkyy täsmälleen tämä tulos (kuvakaappaus lisämateriaalista merkitty kuva S1 Case One). Tämä kuvakaappaus PB 840:stä BiLevel-tilassa ARPV-asetuksilla osoittaa, että ensimmäisen hengityksen Tlow-arvoksi on asetettu 0,41 s, kuten kuvan legendassa on ilmoitettu. Toisen hengenvedon virtausaaltomuoto osoittaa kuitenkin, että pakollisen hengityskierron ja spontaanin uloshengityksen synkronoinnin vuoksi Tlow on huomattavasti pidempi.

Fysiologiset lähtökohdat

Loppujen lopuksi fysiologiaan liittyvä kysymys; tämän tutkimuksen tärkeä kohta on kaasunvaihdon ja hengityselimistön ominaisuuksien nopea paraneminen APRV:n avulla. Kiitämme kirjoittajia tarkoista menetelmistä, joita he käyttivät näiden tulosten kirjaamiseen. Haluaisimme esittää joitakin huomioita tässä yhteydessä. Ensimmäinen liittyy käsitteeseen ”vapautumis-” vs. ”inflaatiopaineet”, mikä viittaa siihen, että nämä ovat jotenkin irrallaan toisistaan. Tämä käsitys on väärinkäsitys. Se hämärtää sen tosiasian, että APRV on identtinen muiden tilojen kanssa siinä mielessä, että ”vapautukset” eivät ole mitään muuta kuin pakollisten paineohjattujen hengitysten viimeinen puolisko. Jokaisella ”uudelleenpaineistuksella” keuhko aloittaa pakollisen hengityksen ensimmäisen puoliskon, jolloin keuhkorakkulat altistuvat tilavuuden kasvulle ja rasitusvaurioiden riskille. Korostamalla vain tällaisen hengityksen uloshengitysosaa, että APRV vahingoittaa keuhkoa vähemmän todennäköisesti ja että vuorokausitilavuuden ja paineen vaihteluilla ei ole merkitystä. Päinvastoin, vammautumisriski liittyy siihen keuhkojen paine-tilavuuskäyrän osaan, jolla vuorokausitilavuus tapahtuu, mikä ei riipu ainoastaan APRV:ssä käytettävistä ventilaattorin asetuksista vaan myös potilaan sisäänhengitysponnistuksesta ja siten transpulmonaalisen paineen kokonaismuutoksesta (18).

Toiseksi korostetaan huolenaiheita, jotka liittyvät spontaanien sisäänhengityskertojen esiintymiseen reisilaskun aikana. Hengityslihaspaineen esiintyminen Thighin aikana altistaa keuhkot korkeammille transpulmonaalisille paineille. Heterogeenisen keuhkovaurion yhteydessä mahdollinen erittäin korkea paikallinen transpulmonaalinen paine lisää keuhkovaurion mahdollisuutta (19). Ehkä näitä heilahduksia voidaan lieventää joillakin ventilaattoristrategioilla (20,21), mutta menetelmää ei ole vielä määritetty. Toinen tärkeä kysymys on spontaanien hengitysten tukeman minuuttiventilaation intensiteetti ja määrä. Zhou ym. esittivät uudenlaisen strategian, jossa RT:t kontrolloivat sedaation tasoa hengitysponnistuksen tietyn tason ylläpitämiseksi. Tämä strategia voi minimoida nämä transpulmonaaliset paineenvaihtelut. Ilmeisesti tässä tarvitaan lisää tutkimuksia.

Zhou ym. tutkimuksessa esitetään kuvia, hengitysominaisuuksia ja kaasunvaihtoa, jotka ovat sopusoinnussa keuhkojen rekrytoinnin kanssa. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että keskimääräinen hengitystiepaine oli odotetusti korkeampi potilailla, joilla oli APRV. LVT-ryhmä sai matalan PEEP:n ARDSnet-pöydän, ja tämä sekä matalammat I:E-suhteet johtivat matalampiin keskimääräisiin hengitystiepaineisiin ja huonompiin rekrytoinnin markkereihin. Tämä herättää kaksi kysymystä: jos LTV-ryhmällä olisi ollut samat keskimääräiset hengitystiepaineet, olisivatko tulokset samanlaiset? Ja onko tällä väliä? Korkeamman PEEP:n ja siten korkeampien keskimääräisten hengitystiepaineiden käyttöä koskevassa kirjallisuudessa on todettu, että kaasunvaihto on parantunut ja ehkä pelastushoitojen määrä on vähentynyt, mutta teho-osasto- tai sairaalakuolleisuudessa ei ole eroa (5,6,22). Vielä tärkeämpää on, että kaikki potilaat eivät reagoi PEEP-paineeseen samalla tavalla, ja pyrimme edelleen määrittelemään, mikä on optimaalinen taso. Tätä silmällä pitäen varoittaisimme lukijoita päättelemästä yleistä menestystä pelkän kaasunvaihdon paranemisen perusteella.

Viimeiseksi meidän on käsiteltävä käsiteasetusta Tlow. Kuten Zhou ym. tutkimuksessa todetaan, ”lyhyt vapautumisvaihe (Tlow) voisi sallia vain osittaisen keuhkojen tilavuushäviön vapautumisvaiheessa, välttää syklisen alveolien romahduksen ja tarjota dynaamisen homogeenisuuden”. Tämä väite on edelleen levinnyt kirjallisuuteen. Viime vuosina hyvin yksityiskohtaiset tutkimukset (23,24), joissa tarkasteltiin Tlow-ajan asettamisen vaikutuksia APRV:hen, osoittivat, että rekrytoinnin väheneminen tapahtuu hyvin nopeasti ARDS:n keuhkomalleissa eläimillä. Itse asiassa vaurioituneen keuhkorakkulapopulaation rekrytoinnin ylläpitäminen edellyttää hyvin lyhyttä Tlow-arvoa, alle 0,2 sekuntia. Näin ollen APRV on edelleen tila, jossa keuhkot voivat altistua korkeille transpulmonaalisille paineille, sykliselle de-rekrytoinnille ja mahdollisesti suurille hengitystilavuuksille sekä mahdolliselle liialliselle luottamukselle parantuneen happeutumisen edessä (26).

Kokonaisuutena Zhoun ja kollegoiden artikkeli lisää siis kirjallisuuteen useita asioita. Ensinnäkin se on tähän mennessä parhaiten kuvattu APRV-protokolla, jota on sovellettu ARDS-potilaisiin. Toiseksi siinä kuvataan protokolla, jossa hengitysterapeutit säätivät sedaation tasoa selvästi rajattujen ventilaatiotavoitteiden saavuttamiseksi. Lopuksi se herättää mahdollisuuden tutkia APRV-strategiaa suuremmassa ryhmässä. Samaan hengenvetoon korostamme APRV:hen ja ARDS:ään liittyviä suuria huolenaiheita, jotka on otettava huomioon kaikissa tulevissa tutkimuksissa. Se, että hengityskoneen suorituskyky ei ole homogeeninen eri alustojen ja ohjelmistojen välillä, että jokaisella hengityskoneella on erilainen APRV:n toteutus ja että meillä ei ole selkeitä tietoja siitä, miten optimoida hengityskoneen asetukset sekä APRV- että kontrolliryhmälle. Lisäksi korostamme, että kaasunvaihdon paraneminen ei ole yhtä kuin parantunut sairastuvuus ja kuolleisuus, että tulevissa tutkimuksissa olisi sovitettava koe- ja kontrolliryhmien rauhoituskäytännöt yhteen ja että meidän on saatava lisää tietoa APRV:stä ja keuhkovauriosta spontaanissa hengityksessä.

Kiitokset

Ei ole.

Lähdeluettelo

Interressiolettamukset: Eduardo Mireles-Cabodevila ja Siddharth Dugar eivät ole ilmoittaneet eturistiriidoista. Robert L. Chatburn on IngMar Medicalin ja Drive Medicalin konsultti.

1. Jain SV, Kollisch-Singule M, Sadowitz B, et al. The 30-year evolution of airway pressure release ventilation (APRV). Intensive Care Med Exp 2016;4:11.
2. Rose L, Hawkins M. Airway pressure release ventilation and biphasic positive airway pressure: a systematic review of definitional criteria. Intensive Care Med 2008;34:1766-73.
3. Zhou Y, Jin X, Lv Y, et al. Early application of airway pressure release ventilation may reduce the duration of mechanical ventilation in acute respiratory distress syndrome. Intensive Care Med 2017;43:1648-59.
4. Brower RG, Matthay MA, Morris A, et al. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000;342:1301-8.
5. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, et al. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004;351:327-36.
6. Mercat A, Richard JC, Vielle B, et al. Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299:646-55.
7. Ferguson ND, Cook DJ, Guyatt GH, et al. High-frequency oscillation in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013;368:795-805.
8. Bellani G, Laffey JG, Pham T, et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA 2016;315:788-800.
9. Cavalcanti AB, Suzumura ÉA, Laranjeira LN, et al. Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318:1335-45.
10. Agarwal R, Srinivas R, Nath A, et al. Jindal SK. Onko kuolleisuus suurempi keuhko- vs. ekstrapulmonaalisessa ARDS:ssä? Meta-analyysi. Chest 2008;133:1463-73.
11. Pelosi P, D’Onofrio D, Chiumello D, et al. Pulmonaalinen ja ekstrapulmonaalinen akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä ovat erilaisia. Eur Respir J Suppl 2003;42:48s-56s.
12. Krinsley JS, Reddy PK, Iqbal A. Mikä on optimaalinen epäonnistuneen ekstubaation määrä? Crit Care 2012;16:111.
13. Maxwell RA, Green JM, Waldrop J, et al. A randomized prospective trial of airway pressure release ventilation and low tidal volume ventilation in adult trauma patients with acute respiratory failure. J Trauma 2010;69:501-10; keskustelu 511.
14. Ouellette DR, Patel S, Girard TD, et al. Liberation From Mechanical Ventilation in Critically Ill Adults: An Official American College of Chest Physicians/American Thoracic Society Clinical Practice Guideline: Inspiratory Pressure Augmentation During Spontaneous Breathing Trials, Protocols Minimizing Sedation, and Noninvasive Ventilation Immediately After Extubation. Chest 2017;151:166-80.
15. Aitken LM, Bucknall T, Kent B, et al. Protocol-directed sedation versus non-protocol-directed sedation to reduce duration of mechanical ventilation in mechanically ventilated intensive care patients. Cochrane Database Syst Rev 2015;1:CD009771.
16. Kallet RH, Zhuo H, Yip V, et al. Spontaneous Breathing Trials and Conservative Sedation Practices Reduce Mechanical Ventilation Duration in Subjects With ARDS. Respir Care 2018;63:1-10.
17. Haug K, Chatburn RL. Vuorovaikutukset hengitystilavuuden, uloshengitysajan ja kokonais-PEEP:n välillä APRV:ssä. Respir Care 2014;59:OF12.
18. Sasidhar M, Chatburn RL. Hengitystilavuuden vaihtelu hengitystiepaineesta vapautuvan ventilaation aikana: yhteenveto tapauksista ja teoreettinen analyysi. Respir Care 2012;57:1325-33.
19. Yoshida T, Torsani V, Gomes S, et al. Spontaani ponnistus aiheuttaa okkultista pendelluftia mekaanisen ventilaation aikana. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:1420-7.
20. Morais CCA, Koyama Y, Yoshida T, et al. High Positive End-Expiratory Pressure Renders Spontaneous Effort Non-Injurious. Am J Respir Crit Care Med 2018. .
21. Yoshida T, Roldan R, Beraldo MA, et al. Spontaneous Effort During Mechanical Ventilation: Maksimaalinen haitta pienemmällä positiivisella uloshengityspaineella. Crit Care Med 2016;44:e678-88.
22. Briel M, Meade M, Mercat A, et al. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010;303:865-73.
23. Kollisch-Singule M, Jain S, Andrews P, et al. Effect of Airway Pressure Release Ventilation on Dynamic Alveolar Heterogeneity. JAMA Surg 2016;151:64-72.
24. Kollisch-Singule M, Emr B, Smith B, et al. Airway pressure release ventilation reduces conducting airway micro-strain in lung injury. J Am Coll Surg 2014;219:968-76.
25. Daoud EG, Chatburn RL. Happeutumisen ja ventilaation surrogaattien vertailu hengitystiepaineen vapautusventilaation ja bifaasisen hengitystiepaineen välillä aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymän mekaanisessa mallissa. Respir Investig 2014;52:236-41.
26. Chatburn RL, Kallet RH, Sasidhar M. Airway Pressure Release Ventilation May Result in Occult Atelectrauma in Severe ARDS. Respir Care 2016;61:1278-80.