Autoimmuunipolyendokrinopatia Kandidiaasi Ektodermaalinen dystrofia: Insights into Genotype-Phenotype Correlation

Abstract

Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED) on harvinainen autosomaalinen resessiivinen sairaus, joka aiheutuu yhden ainoan geenin mutaatioista nimeltä autoimmuunisäätelygeeni (AIRE), joka johtaa T-solujen toleranssin epäonnistumiseen kateenkorvan sisällä. Krooninen limakalvokandidiaasi, krooninen hypoparatyroidismi ja Addisonin tauti ovat oireyhtymän tunnusmerkkejä. APECED:lle on ominaista myös useita autoimmuunisia endokriinisiä ja ei-endokriinisiä ilmenemismuotoja, ja fenotyyppi on usein monimutkainen. Lisäksi vaikka APECED on monogeeninen sairaus, sen kliinistä kuvaa hallitsee yleensä laaja heterogeenisuus sekä vaikeusasteessa että komponenttien määrässä jopa sisarusten välillä, joilla on sama AIRE-genotyyppi. Sen kliinisen ilmenemismuodon vaihtelevuus merkitsee sitä, että diagnoosi voi olla haastava, ja oireiden ilmaantumisen ja diagnoosin välillä on usein huomattava viive. Koska nopea diagnoosi on välttämätön vakavien komplikaatioiden ehkäisemiseksi, lääkäreiden olisi oltava tietoisia kaikista oireista ja epäilyttävistä merkeistä. Tämän artikkelin tavoitteena on antaa yleiskatsaus APECED:n kliiniseen esiintymiseen ja diagnostisiin kriteereihin sekä keskittyä genotyypin ja fenotyypin korrelaatiota koskevaan nykytietämykseen.

1. Johdanto

Autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidiaasi-ekodermiadystrofia (APECED) on harvinainen autosomaalinen resessiivinen sairaus (OMIM 240300), jolla on vuosikymmenien aikana havaittu monimutkainen kliininen fenotyyppi. APECED on ensimmäinen moninkertainen autoimmuunisairaus, jonka on osoitettu johtuvan mutaatioista yhdessä ainoassa geenissä nimeltä autoimmuunisäätäjägeeni (AIRE), joka karttuu kohtaan 21q22.3 ja joka koodaa 55 kDa:n proteiinia, joka toimii transkription säätelijänä, joka ilmentyy immuunijärjestelmään liittyvissä elimissä . Immunologisesti häiriölle on ominaista kohde-elinten lymfosyyttinen infiltraatio ja seerumin autovasta-aineiden ilmaantuminen useita määriteltyjä kudosrajoitettuja antigeenejä vastaan, mikä ennustaa tai korreloi toimintahäiriön kanssa . Sairauden kliinisen ilmenemismuodon vaihtelevuus merkitsee sitä, että diagnoosi voi usein olla haastava. Koska nopea diagnoosi on välttämätön vakavien komplikaatioiden ehkäisemiseksi, lääkäreiden olisi oltava tietoisia kaikista oireista ja epäilyttävistä merkeistä. Tämän artikkelin tavoitteena on antaa yleiskatsaus APECED:n kliiniseen esiintymiseen ja diagnostisiin kriteereihin. Lisäksi kiinnitetään huomiota genotyypin ja fenotyypin välistä korrelaatiota koskevaan nykytietämykseen.

2. Kliininen esitys

APECED ilmaantuu yleensä lapsuudessa, mutta uusia taudin osatekijöitä voi ilmaantua jopa viidennellä elinvuosikymmenellä. Kliinistä kuvaa luonnehtii yleensä laaja heterogeenisuus, ja fenotyyppi vaihtelee suuresti vaikeusasteen ja komponenttien määrän suhteen sairastuneilla henkilöillä. Tämä vaihtelevuus kuvastaa hyvin vaihtelevaa mallia eri endokriinisiin ja muihin kuin endokriinisiin elimiin kohdistuvista tuhoavista autoimmuunireaktioista. Krooninen limakalvokandidiaasi (CMC), krooninen hypoparatyroidismi (CH) ja Addisonin tauti (AD) ovat oireyhtymän kliininen tunnusmerkki, ja APECED-oireyhtymän kliininen diagnoosi edellyttää vähintään kahden näistä kolmesta pääkomponentista esiintymistä. CMC:n on raportoitu esiintyvän ensimmäisenä oireena useimmissa mutta ei kaikissa raportoiduissa potilassarjoissa. Itse asiassa 23 iranilaisjuutalaisen potilaan sarjassa vain neljällä oli suhteellisen lievä, ohimenevä kandidiaasi suun kautta. Sitä seuraa usein CH ennen 10 vuoden ikää ja myöhemmin lisämunuaisen vajaatoiminta . Klassisen triadin (CMC, CH, AD) lisäksi APECED:n fenotyyppiin kuuluu useita endokriinisiä ja ei-endokriinisiä autoimmuunimanifestaatioita, jotka muutamissa tapauksissa voivat myös edeltää klassista triadia. Itse asiassa 10:llä 91:stä suomalaisesta potilaasta oli yhdestä kolmeen muuta osatekijää 0,1-14 vuotta ennen jonkin triadin pääelementin ilmaantumista. CMC:tä sairastavista 21 potilaalla oli yhdestä kuuteen muuta komponenttia 0,2-25 vuotta ennen CH:n tai AD:n ilmaantumista. CMC on merkki taustalla olevasta immuunipuutoksesta, joten sen patogeneesi eroaa APECED:n moninaisista autoimmuuni-ilmiöistä. Se vaikuttaa ensisijaisesti suun limakalvoihin aiheuttaen lievää ajoittaista angulaarista keiliittiä. Vaikeampiin tapauksiin kuuluu useimpien suun limakalvojen tulehdus, hyperplastinen CMC ja atrofinen muoto, jossa limakalvot ovat ohuet ja leukoplakia-alueet. Ruokatorven ja suoliston kandidiaasiaa voi myös esiintyä, ja sille on ominaista vatsakipu, ilmavaivat ja ripuli. Potilailla, joilla on pitkäaikainen suun ja/tai ruokatorven kandidiaasi, on suurentunut ruokatorven levyepiteelikarsinooman riski . Suomalaisessa sarjassa 10,5 %:lle yli 25-vuotiaista potilaista kehittyi suuontelon tai ruokatorven levyepiteelisyöpä . Tämä osoittaa, että karsinooma ei ole harvinainen näillä potilailla, ja siksi kandidiaasia tulisi hoitaa aggressiivisesti ajankohtaisilla sienilääkkeillä yhdessä hyvän suuhygienian kanssa . APECED-potilaiden lisääntyneen CMC-alttiuden kriittiset mekanismit tunnetaan edelleen huonosti, vaikka sytokiinien vasta-aineet näyttävätkin olevan osallisena patogeneesissä. Hiljattain on oletettu, että spesifisillä neutraloivilla autovasta-aineilla Th17-soluihin liittyviä sytokiineja IL-22 ja IL-17F vastaan ja samanaikaisella Th17- ja Th22-solujen häviämisellä on merkitystä CMC:n patogeneesissä . Toisaalta on syytä mainita, että on oletettu, että krooninen candida-infektio voi laukaista autoimmuunisairauden indusoimalla kroonisen tulehduksen, johon liittyy korkeiden sytokiinipitoisuuksien pysyvyys.

CH on yleensä ensimmäinen endokriininen komponentti. Hypokalsemian oireet voivat olla epämääräisiä, ja niihin voi liittyä lihaskramppeja, lievää parestesiaa ja kömpelyyttä pitkään ennen diagnoosin tekemistä, ja joskus hypokalsemia voi saostua kuumeisen sairauden aikana, jolloin esiintyy grand-mal-tyyppisiä kouristuksia. Ehdokkaat autoantigeenit, jotka on aiemmin yhdistetty APECED-potilaiden hypoparatyreoosin kehittymiseen, sillä kalsiumin aistivaa reseptoria (Ca-S-R) ei ole vahvistettu merkitykselliseksi autoantigeeniksi. Hiljattain NALP5 (NATCH-leusiinirikas toistoproteiini 5) on tunnistettu autoimmuunihyökkäyksen kohteeksi lisäkilpirauhassoluissa APECED:n yhteydessä, mutta autoantigeenit tätä antigeenia vastaan ovat poikkeuksellisen harvinaisia eristetyssä hypoparatyreoosissa .

AD ilmenee yleisimmin 5-15 vuoden iässä. Lisämunuaisen vajaatoiminta voi olla pitkään oireeton sekä potilaat voivat raportoida väsymyksestä, laihtumisesta ja limakalvojen ja ihon lisääntyneestä pigmentaatiosta. Tunnistamattomana lisämunuaiskriisi voi johtaa kuolemaan. Kohonnut plasman ACTH ja/tai reniini yhdessä alhaisen kortisolin kanssa ovat taudin tunnusmerkkejä. On kuitenkin korostettava, että pelkkä reniinipitoisuuden nousu voi olla AD:n ensimmäinen biokemiallinen poikkeavuus, koska lisämunuaisen zona fascicualta- ja zona glomerulosa -alueiden tuhoutuminen ei useinkaan tapahdu samanaikaisesti, sillä jälkimmäinen on ensimmäinen autoimmuunihyökkäyksen kohteena oleva kerros. Suurimmalla osalla APECED-potilaista voi esiintyä 21-hydroksilaasin vasta-aineita jo vuosia ennen taudin kliinistä puhkeamista . Näiden vasta-aineiden havaitseminen edellyttää lisämunuaisten toiminnan seurantaa lisämunuaiskriisin ehkäisemiseksi.

APECED:hen liittyvien endokrinopatioiden kirjoon kuuluvat CH:n ja AD:n lisäksi hypergonadotrooppinen hypogonadismi, jota esiintyy yleensä vain sairastuneilla naisilla, tyypin 1 diabetes, autoimmuuniset kilpirauhassairaudet ja aivolisäkkeen viat . Näiden ilmenemismuotojen esiintyminen liittyy yleensä tiettyyn joukkoon elinkohtaisia autovasta-aineita, jotka voivat ilmaantua jo ennen avointa kliinistä ilmenemismuotoa.

Ektodermisten poikkeavuuksien esiintyminen on myös yleistä. Tärkeimmät ektodermiset ilmenemismuodot APECED:ssä ovat hammaskiilteen hypoplasia, kuoppainen kynsien dystrofia ja hiustenlähtö. Myös keratopatiaa, vitiligoa, tärykalvojen kalkkeutumista ja kuumetta aiheuttavaa ihottumaa voi esiintyä. Nuorilla potilailla jaksottainen makulopapulaarinen, morbillimuotoinen tai urtikariaalinen ihottuma, johon yleensä liittyy kuumetta, voi kuulua ensimmäisiin ilmenemismuotoihin, ja useimmilla se ilmaantuu ennen 5 vuoden ikää . Vaikka ektodermaalisten dystrofioiden patogeneesi näyttää olevan autoimmuuninen, tähän mennessä ei ole raportoitu spesifisiä vasta-aineita.

Silmän ilmentymiä ovat keratopatia, kuivasilmäisyys, sublentikulaarinen kaihi, iridosykliitti, verkkokalvon irtauma ja näköaukon surkastuminen . Näistä keratopatia voi olla vakava komplikaatio, joka asianmukaisen hoidon puuttuessa voi johtaa sokeutumiseen .

Lisäksi APECED-tautia sairastavilla ruoansulatuskanavan autoimmuniteetti voi johtaa autoimmuunigastriittiin, autoimmuunihepatiittiin ja suolistohäiriöihin, joihin liittyy krooninen ripuli, joka vuorottelee ummetuksen kanssa . Autoimmuunihepatiitti voi vaihdella lievästä ja itsestään rajoittuvasta vakavaan muotoon, joka vaatii hoitoa immunosuppressanteilla, ja sille on ominaista erityisten immunologisten merkkiaineiden, kuten sytokromi P450IA2:n (CYP IA2), CYP2A6:n ja aromaattisen L-aminohappodekarboksylaasin (AADC) vastaisten autovasta-aineiden esiintyminen . Malabsorptio ja steatorrea voivat olla seurausta eksokriinisen haiman vajaatoiminnasta . Mielenkiintoista on, että suoliston endokriiniset solut ovat myös autoimmuunihyökkäysten kohteita, ja tässä yhteydessä on ehdotettu, että suoliston toimintahäiriötä voidaan pitää myös endokrinopatiana . Ruoansulatuskanavan oireet on yhdistetty tryptofaanihydroksylaasin vastaisten autovasta-aineiden (TPHAbs) esiintymiseen . Myös sappitietulehdusta voi esiintyä .

Asplenia, tubulointerstitiaalinen nefriitti, obstruktiivinen keuhkosairaus, vaskuliitti, Sjögrenin oireyhtymä, ihon vaskuliitti, hemolyyttinen anemia, skleroderma, metafyysinen dysplasia ja keliakia ovat myös liittyneet APECED-tautiin . APECED-potilaiden keuhkosairauden merkkiaineeksi on ehdotettu kaliumkanavien säätelyproteiinia (KCNRG) vastaan suunnattuja autovasta-aineita, joita esiintyy terminaalisten keuhkoputkien epiteelisoluissa . Munuaistuhon autoimmuuniluonne on vahvistettu tutkimalla koepalanäytteitä ja määrittämällä antiproksimaalisia tubulaarisia autovasta-aineita . Hankittu asplenia, jota esiintyy jopa 20 prosentilla APECED-potilaista , heikentää immuunivastetta kapseloituneille bakteereille ja on vakava riskitekijä septikemian kehittymiselle. Aspleniaa voidaan epäillä Howell-Jollyn solujen esiintymisen perusteella perifeerisessä veressä. Asplenian patogeneesi on edelleen tuntematon.

Lihassairaus on APECED:n lisäkomponentti. Tähän mennessä on kuvattu kuusi tapausta, joilla on hyvin samankaltaiset kliiniset piirteet etenevästä raajojen lihaksiston myopatiasta APECED:n yhteydessä . Aksiaalisiin lihaksiin liittyvä myopatia voi johtaa myös hengitystieoireisiin ja lopulta hengenvaaralliseen hengitysvajaukseen.

Tähän mennessä APECED:n yhteydessä on raportoitu vain kahdesta enkefaliittitapauksesta, joista toinen johti vakavaan ja hengenvaaralliseen tilaan.

APECED:tä sairastavien potilaiden odotettavissa oleva elinaika riippuu taudin vaikeusasteesta. APECED-potilaiden kokonaiskuolleisuus vaihtelee suuresti kliinisen spektrin perusteella. Vaarallisimpia autoimmuunimanifestaatioita ovat fulminantti nekrotisoiva hepatiitti, vaikea malabsorptio ja tubulointerstitiaalinen nefriitti. Epäoptimaalinen hormonikorvaus tai addisonikriisin riittämätön hoito voivat myös lisätä kuolleisuusriskiä. Lisäksi pitkäaikaista oraalista kandidiaasia sairastavilla potilailla on suurentunut ruokatorven levyepiteelisolusyövän riski .

Tautiin kohdennettua hoitoa ei ole tällä hetkellä saatavilla, ja hoito perustuu pääasiassa hormonikorvaukseen ja kliinisten oireiden hoitamiseen. Toistaiseksi immunosuppressiivista hoitoa on käytetty vain mahdollisesti kuolemaan johtavissa sairauksissa, kuten hepatiitissa, nefriitissä tai vaikeassa imeytymishäiriössä. Uudet esimerkit Aire knockout -hiiren immunomodulatiivisesta hoidosta, joka kohdistuu sekä T- että B-soluihin, antavat toivoa siitä, että tällaiset strategiat voisivat olla tulevaisuudessa hyödyllisiä myös näille potilaille. Viime aikoina B-soluja vastaan suunnattua monoklonaalista vasta-ainetta, rituksimabia, on käytetty menestyksekkäästi APECED-potilaiden keuhkosairauksien hoitoon, mikä herättää toivoa sen soveltamisesta kaikkiin APECED-potilaisiin.

3. Diagnoosi

APECED:n diagnosointi perustuu ensisijaisesti kahden kolmen yleisimmän kliinisen piirteen esiintymiseen: CMC, CH ja AD. Vain yhden osatekijän esiintyminen riittää diagnoosiin, jos sisarus on sairastunut. Alkuvaiheen kliinistä kuvaa voi kuitenkin hallita jompikumpi pikkukomponentti tai vain yksi pääkomponentti, ja näissä tilanteissa APECED voidaan diagnosoida väärin. Tämän vuoksi lapsilla pienen komponentin esiintymisen pitäisi saada heidät tutkimaan huolellisesti muiden oireiden varalta. Lapsuudessa (ja vielä enemmän nuoruudessa tai aikuisuudessa) esiintyvää kandidiaasia aliarvioidaan usein monimutkaisemman sairauden alkuoireena. Hiljattain tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 24 APECED-potilasta, Mazza ym. korostivat, että APECED:n ensimmäisten oireiden ilmaantumisen ja taudin diagnosoinnin välillä on huomattava viive, sillä keskimääräinen diagnoosiviive on noin 10 vuotta.

AIRE:n kausaalisten geneettisten mutaatioiden tunnistaminen voi vahvistaa diagnoosin, ja siitä voi olla apua niissä tapauksissa, joissa esiintyminen on epätyypillistä. Noin 95 prosentilla potilaista havaitaan kaksi tautia aiheuttavaa AIRE-mutaatiota . Myös autovasta-aineet ovat tärkeitä diagnostisia merkkiaineita, ja ne voivat joissakin tapauksissa ennustaa tiettyä taudin ilmenemismuotoa, kuten taulukossa 1 on esitetty .

Viime aikoina tyypin 1 interferoneja (INF) (IFN-ω ja IFN-α) vastaan neutraloivien autovasta-aineiden on todettu korreloivan vahvasti AIRE-puutoksen kanssa riippumatta AIRE-genotyypistä, APECED:n piirteistä ja kestosta. Siksi ne vaikuttavat arvokkaalta diagnostiselta välineeltä seulottaessa potilaita, joilla on epätavallisia APECED:n kliinisiä ilmenemismuotoja, kalliimman ja perusteettomamman AIRE-sekvensoinnin sijasta. Erityisesti Anti-IFN-ω-vasta-aineet näyttävät ilmaantuvan hyvin varhaisessa vaiheessa, ja niiden esiintyminen käytännössä vahvistaa diagnoosin . Siksi nämä autovasta-aineet on äskettäin sisällytetty uusiin diagnostisiin kriteereihin APECED:n diagnosoimiseksi, kuten Husebye ym. raportoivat ja taulukossa 2 esitetään.

4. Geneettinen tausta

Kuten jo edellä mainittiin, APECED:n aiheuttajina ovat mutaatiot transkriptionaalisessa regulaattorissa AIRE. AIRE on keskeinen tekijä itsereaktiivisten kymosyyttien klonaalista poistumista edistävän itsetoleranssin oikean kehittymisen kannalta. AIRE indusoi kateenkorvan medullaaristen epiteelisolujen (mTEC) sisällä laajan perifeeristen kudosantigeenien (PTA) repertuaarin ilmentymistä, joka normaalisti ilmentyy periferiassa, mikä johtaa lopulta T-autoreaktiivisten solujen poistumiseen. Näin ollen AIRE:n puuttuminen johtaa heikentyneeseen itsereaktiivisten kymosyyttien klonaaliseen poistumiseen, jotka hyökkäävät useisiin elimiin. Lisäksi AIRE:n ilmentymisestä perifeerisissä kudoksissa on nyt vahvaa näyttöä, vaikka sen määrä on huomattavasti pienempi kuin kateenkorvan stroomasoluissa. AIRE:tä ilmentävien ekstrahymisten solujen sukulinja on kuvattu sekä myeloidisiksi että epiteelisiksi erityisesti imusolmuke-, sikiön maksa- ja umpilisäkekudoksissa.

Vaikka APECED on harvinainen, se on suhteellisen yleinen joissakin populaatioissa (1 : 9000 iranilaisilla juutalaisilla , 1 : 25000 suomalaisilla ja 1 : 14.400 sardinialaisilla ). Se on myös melko yleinen Norjassa (1 : 90.000) ja muilla Italian alueilla. Vaikka yleisin periytymistapa on autosomaalinen resessiivinen, eräässä italialaisessa APECED-tautia sairastavassa perheessä oli eksonissa 6 heterotsygoottinen missense-mutaatio (G228W), mikä viittaa dominoivaan periytymistapaan. Tähän mennessä APECED-potilailla on todettu yli 70 erilaista AIRE-geenin mutaatiota (kuva 1). Joidenkin eri mutaatioiden on todettu olevan ominaista tietyille populaatioille. R257X on yleisin mutaatio suomalaisilla ja muilla eurooppalaisilla potilailla , 1094-1106 del113 (tai 967-979 del13 bp) on yleisin mutaatio brittiläisillä , irlantilaisilla , pohjoisamerikkalaisilla ja norjalaisilla potilailla , ja Y85C on ainoa mutaatio, joka on löydetty iranilaisilta juutalaisilta . Italiassa APECED:n esiintyvyys on lisääntynyt eri alueilla, erityisesti Sardiniassa, Apuliassa ja Venetsian alueella. Lisäksi sekä Sardiniassa että Apuliassa on tunnistettu AIRE:n erityisiä mutaatioita: mutaatio R139X eksonissa 3 Sardiniassa ja mutaatiot W78R ja Q358X eksonissa 2 ja 9 Apuliassa . Veneton alueella AIRE-mutaatiot (R257X ja 979 del-13 bp eksonissa 6 ja 8) poikkesivat muista Italian alueista mutta olivat samanlaisia kuin suomalaisilla ja anglosaksisilla potilailla havaitut mutaatiot . Sisilialaisilla potilailla tyypillinen mutaatio on R203X eksonissa 5, mutta äskettäin on tunnistettu kaksi uutta mutaatiota (S107C ja Q108fs eksonissa 3). Vaikka Campaniasta kotoisin olevilla potilailla ei olekaan tyypillistä geenimutaatiota, eksonin ja intronin 1 yhtymäkohdan mutaatioiden esiintymistiheys on suuri . Tautia sairastavilta potilailta ei ole löydetty Calabrialle tyypillistä AIRE-geenin mutaatiota .

Kuva 1

AIRE-geenin mutaatiot (a) ja vastaavan proteiinin funktionaaliset alueet (b). Muokattu Meloni et al .

5. Genotyypin ja fenotyypin välinen korrelaatio

APECED:lle on ominaista kliinisen ilmentymän laaja vaihtelu. Suurimmassa raportoidussa 91 suomalaisesta potilaasta koostuvassa sarjassa on vahvistettu APECED:n kliinisen fenotyypin ja kliinisen kulun laaja vaihtelu . Myöhemmin monet muut kirjoittajat ovat vahvistaneet tämän fenotyyppisen heterogeenisuuden useissa populaatioissa . Suurimmassa osassa näistä tutkimuksista ei ole havaittu genotyypin ja fenotyypin välistä korrelaatiota. Useat havainnot viittaavat kuitenkin siihen, että genotyypin ja fenotyypin välinen korrelaatio saattaa olla olemassa. Itse asiassa iranilaisjuutalaisten potilaiden fenotyyppi ja genotyyppi ovat heidän populaatiolleen ominaisia ja eroavat selvästi muista . On myös näyttöä hypergonadotrooppisen hypogonadismin ja hypoparatyroidismin erilaisesta sukupuolen esiintyvyydestä . Lisäksi G228W-mutaatio on yhdistetty erikoiseen fenotyyppiin. Itse asiassa tämä mutaatio näyttää aiheuttavan epätavallisen suuren autoimmuunityreoidiitin (AT) riskin, kun taas APECED:n penetranssi on alhaisempi .

Huomionarvoista on, että taudin kliininen ilmaisu voi olla hyvin erilainen jopa samaa mutaatiota kantavien sisarusten välillä . Tällainen heterogeenisuus viittaa vahvasti siihen, että tautia muokkaavilla geeneillä, ympäristötekijöillä sekä immuunijärjestelmän dynamiikalla voi olla merkitystä oireyhtymän kliinisen ilmentymisen moduloinnissa.

Viimeaikaiset tutkimukset paljastivat muiden geneettisten lokusten, erityisesti ihmisen leukosyyttiantigeenikompleksin (HLA) vaikutuksia tiettyihin APECED-oireyhtymän taudin ilmentymiin . APECED-potilailla on havaittu yhteyksiä tiettyihin HLA-haplotyyppeihin sellaisten osatekijöiden osalta kuin hiustenlähtö, Alzheimerin tauti ja tyypin 1 diabetes . Nämä haplotyypit ovat niitä, jotka liittyvät kyseisen sairauden yleisiin, muihin kuin APECEDiin liittyviin muotoihin. HLA-tyypin ja autovasta-aineiden spesifisyyden välillä on kuitenkin havaittu vain heikko yhteys APECED-potilailla, mikä viittaa siihen, että APECED-potilailla HLA-alleeleilla ei sinänsä ole voimakasta vaikutusta autovasta-aineiden muodostumiseen .

APECED:n patogeneesiin ensisijaisesti osallistuvan keskeisen toleranssiverkoston ohella useat muut perifeeriset mekanismit pystyvät vaikuttamaan immuunijärjestelmän ohjaukseen ja säätelyyn . Nämä tekijät ovat mukana ylläpitämässä perifeerisen toleranssin homeostaasia jäljellä olevien autoreaktiivisten kloonien osalta, jotka pakenevat negatiivista valintaa kateenkorvan sisällä ja joilla on merkittävä rooli reaktiivisuuden estämisessä tai minimoimisessa itseantigeeneille. Perifeerinen toleranssi tunnistaa mahdollisina mekanismeina funktionaalisen anergian indusoitumisen itseensä reagoivien T-solujen inaktivoitumisen myötä, autoreaktiivisten kloonien poistumisen apoptoosin kautta Fas/FasL-vuorovaikutuksen kautta ja säätelytoimintaa harjoittavien T-lymfosyyttien (Treg) suppressiivisen vaikutuksen. Luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) aktiivisuus on lisämekanismi, joka osallistuu reaktiivisuuden kontrollointiin itseensä kohdistuviin reaktioihin periferiassa. Näin ollen jostakin perifeerisestä toleranssimekanismista riippuvat muutokset voivat osaltaan vaikuttaa APECED:n kliinisen ilmentymisen laajaan vaihteluun. Näiden immunologisten toleranssimekanismien toimivuudesta APECED-potilailla on toistaiseksi vain vähän tutkimuksia. Sekä aikuisilla että lapsilla, joilla on APECED, on raportoitu CD4+CD25+ Tregien vähenemistä. Verenkierrossa olevien Tregien väheneminen saattaa kuitenkin johtua myös kroonisesta sieni-infektiosta näillä henkilöillä, ja siksi niiden patogeneettinen rooli taudissa on vielä selvitettävä . Hiljattain on tutkittu useita geneettisiä, ympäristöön liittyviä ja molekyylitekijöitä, jotka mahdollisesti vaikuttavat APECED:n fenotyyppiseen vaihteluun, kahdella sisaruksella, joilla on APECED. Heille oli ominaista äärimmäisen erilainen fenotyyppinen ilmentyminen identtisestä AIRE:stä huolimatta (IVS1 + 1G > C; IVS1 + 5delG) . Erityisesti nuoremmalla sisarella oli oireyhtymän lievä muoto, kun taas vanhemmalla miehellä kehittyi vakava fenotyyppi, jossa esiintyi kiihtynyt vaihe, johon osallistui lisäkilpirauhanen, kilpirauhanen, suun limakalvot, iho, maksa, lisämunuaiset, suolisto ja vatsa, ja joka huipentui henkeä uhkaavaan posterioriseen enkefalopatiaoireyhtymään (PRES) . PRES on neurologinen tila, jolle on ominaista akuutti enkefalopatia, johon liittyy erityisiä radiologisia löydöksiä ja jota esiintyy harvoin lapsilla . Patogeneesi on edelleen epäselvä, mutta on olemassa näyttöä siitä, että PRES liittyy autoimmuunisairauksiin tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöön .

Altistuminen infektiotekijöille, kuten vihurirokko, Epstein Barr -virus, sytomegalovirus, toksoplasma, varicella zoster -virus, parvovirus B19, herpes simplex -virus ja parainfluenssavirus, suljettiin pois laukaisevana tekijänä . Perifeerisen toleranssin mekanismeja (Fas-indusoitu apoptoosi, TCD4+CD25+-säätelysolujen määrä ja luonnollisen tappajan aktiivisuus) ja HLA-haplotyyppiä verrattiin kahdessa sisaruksessa, eikä merkittäviä eroja havaittu. On kuitenkin suuri mahdollisuus, että nämä kaksi sisarusta eroavat toisistaan geeniperimältään, ja tämä voisi selittää eron kliinisessä taudinkulussa samasta AIRE-mutaatiosta huolimatta. Kuten muissakin Mendelin sairauksissa, useiden geneettisten, epigeneettisten ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutuksella on varmasti merkitystä.

6. Johtopäätökset

APECED on harvinainen, monimutkainen autoimmuunisairaus. APECED:n diagnosointi voi olla haastavaa, ja vaikka oireet ilmaantuvat yleensä lapsuudessa, diagnoosi voi viivästyä aina toiselle elinvuosikymmenelle asti. Syynä näiden potilaiden varhaisen tunnistamisen vaikeuteen on myös kliinisen taudinkuvan heterogeenisuus, joka viittaa siihen, että muut geneettiset ja ympäristötekijät kuin AIRE muokkaavat kliinistä ilmenemismuotoa. Lisäksi on mainittava, että yksittäisten häiriöiden ilmaantumisajankohta vaihtelee huomattavasti lapsuuden aikana, mikä viittaa siihen, että useimmille potilaille voi kehittyä uusia taudin osatekijöitä 3.-5. elinvuosikymmenellä. Näiden taudin kliiniseen ilmenemiseen vaikuttavien tekijöiden parempi ymmärtäminen voisi varmasti parantaa nykyistä tietämystä APECED:n patogeneesistä ja auttaa tunnistamaan uusia terapeuttisia kohteita.

Esintressiristiriita

Tekijät ilmoittavat, ettei eturistiriitoja ole.