Maksasoluihin kertynyt rasva saattaa nostaa riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen riippumatta siitä, onko rasvaa muualla kehossa. Sitä, mikä yhdistää rasvamaksan ja diabeteksen, ei vielä tiedetä. Kööpenhaminan yliopiston terveys- ja lääketieteellisen tiedekunnan uusi tutkimus kuitenkin osoittaa, että glukagoniresistenssi saattaa olla linkki näiden kahden sairauden välillä.
Tutkimus ”Glucagon acutely regulates hepatic amino acid catabolism and the effect may be disturbed by steatosis” on julkaistu Molecular Metabolism -lehdessä, ja sitä johti Nicolai J. Wewer Albrechtsen, Novo Nordisk Center for Protein Researchin apulaisprofessori ja Rigshospitaletin kliinisen biokemian osaston apulaisprofessori.
Yhteys ei-alkoholiperäisen rasvamaksasairauden (NAFLD) ja tyypin 2 diabeteksen välillä on vahva. Jopa 70 prosentilla tyypin 2 diabetesta sairastavista lihavista potilaista on NAFLD. NAFLD:n kirjo vaihtelee yksinkertaisesta steatoosista ei-alkoholista steatohepatiittiin, johon liittyy vaihtelevassa määrin fibroosia ja kirroosia.
Glukagoni on hormoni, jota tuottavat alfasolut haiman Langerhansin saarekkeiksi kutsutussa osassa. Diabetesta sairastavilla ihmisillä glukagonin läsnäolo voi nostaa veren glukoosipitoisuuden liian korkeaksi. Syynä tähän on joko se, että insuliinia ei ole riittävästi tai, kuten tyypin 2 diabeteksessa, elimistö ei pysty vastaamaan insuliiniin.
”Glukagonin tiedetään säätelevän veren glukoosipitoisuutta, mutta se voi olla yhtä tärkeä aminohappoaineenvaihdunnan kannalta. Plasman aminohappotasoja säädellään glukagonista riippuvaisella mekanismilla (mekanismeilla), kun taas aminohapot stimuloivat glukagonin eritystä alfasoluista, mikä täydentää hiljattain kuvattua maksa-alfasolu-akselia. Syklin taustalla olevat mekanismit ja mahdollinen vaikutus maksan steatoosiin ovat epäselviä”, totesivat tutkijat.
Tutkijaryhmä arvioi aminohappojen puhdistumista in vivo hiirillä, joita hoidettiin glukagonireseptorin antagonistilla (GRA), transgeenisillä hiirillä, joilla alfasolujen määrä oli vähentynyt 95-prosenttisesti, ja hiirillä, joilla oli rasvamaksa-sairaus.
”Heikentynyt glukagoniherkkyys tarkoittaa sitä, että glukagonin eritys lisääntyy niin sanotun takaisinkytkentäsysteemin kautta maksan ja haiman välillä. Kohonnut glukagonin määrä ei ole toivottavaa, koska se lisää sokerin tuotantoa maksassa ja aiheuttaa siten korkean verensokeritason.”
Tutkijat tekivät myös RNA-sekvensointia glukagonireseptorin knock-out-hiirten ja rasvamaksasairaudesta kärsivien hiirten maksasta. ”Lopuksi mittasimme yksittäisiä plasman aminohappoja ja glukagonia terveistä kontrolleista ja kahdesta riippumattomasta potilaskohortista, joilla oli biopsialla todennettu ei-alkoholista rasvamaksasairautta (NAFLD)”, tutkijat totesivat.
Tutkijat havaitsivat aminohappojen puhdistuman vähenemistä GRA:lla hoidetuilla hiirillä ja hiirillä, joilta puuttui alfasolujen häviö, sekä vähentynyttä urean tuotantoa. Glukagonin antaminen muutti rotan maksan metaboliittien eritystä. Muutamassa minuutissa tutkijat havaitsivat lisääntynyttä urean muodostumista hiirissä, perfusoidussa rotanmaksassa ja ihmisen primaarisissa hepatosyyteissä.
Heidän tutkimuksensa osoittaa, että glukagonin signaloinnin puute sekä rasvamaksasairaus johtavat heikentyneeseen aminohappoaineenvaihduntaan. Glukagonilla on rooli aminohappojen vaihtumisen ja urean muodostumisen säätelyssä minuutista minuuttiin, mikä on heikentynyt rasvamaksasairaudessa.
”Tutkimuksemme viittaa uuteen biomarkkeriin (glukagoni-alaniini-indeksiin), joka voi olla hyödyllinen tunnistettaessa henkilöitä, joilla on heikentynyt glukagoniherkkyys”, selitti Marie Winther-Sørensen, tohtorikoulutettava, joka työskentelee Novo Nordiskin säätiön proteiinitutkimuksen tutkimuskeskuksessa ja biolääketieteiden osastolla. ”Jos voimme havaita glukagoniresistenssin verikokeella, voimme aloittaa hoidon varhain ja siten ehkäistä tyypin 2 diabeteksen kehittymistä.”