Norman Reedus syntyi Hollywoodissa, Floridassa, Marianne ja Norman Reeduksen lapsena. Hän on italialaista (isänpuoleiselta isoäidiltään), englantilaista, skotlantilaista ja irlantilaista syntyperää.
Normanin ensimmäinen elokuva oli ’Guillermo Del Toron’ vuonna 1997 ohjaamassa kauhutrillerissä Mimic (1997), jossa hän näytteli Jeremy-hahmoa. Hän on näytellyt rooleja myös elokuvissa Floating, Six Ways to Sunday (1997), Deuces Wild (2002), Blade II (2002), Gossip, 8MM (1999), American Gangster (2007), Hero Wanted (2008) ja Moscow Chill. Vuonna 2005 hänellä oli pieni rooli Christian Alvartin elokuvassa Antibodies (2005) saksalaisena poliisina. Vuonna 2008 hän näytteli elokuvissa _Red Canyon_ ja John Hillcoatin elokuvassa Triple Nine sekä Robert Redfordin elokuvassa The Conspirator
Norman tunnetaan ehkä parhaiten Murphy MacManusin roolista vuonna 1999 ilmestyneessä elokuvassa The Boondock Saints (1999) vastapuolella Sean Patrick Flanery ja Willem Dafoe. Hän näytteli Flaneryn vastapuolella myös vuoden 2009 jatko-osassa The Boondock Saints II: All Saints Day (2009).
Vuonna 2010 hän näytteli Daryl Dixonia AMC:n televisiosarjassa The Walking Dead (2010). Hahmo ei ollut alun perin samannimisessä sarjakuvasarjassa, vaan se luotiin nimenomaan Reedusta varten hänen koe-esiintymisensä jälkeen Merle Dixonin hahmoa varten. The Walking Dead -sarjakuvan luoja Robert Kirkman on todennut tuntevansa, että ”hän on täysin siunattu, että hän on kunnioittanut sarjaa läsnäolollaan ja sillä tavalla, jolla hän on ottanut roolin haltuunsa ja määritellyt Daryl Dixonin”. Normanin hahmon kuvaus ensimmäisellä kaudella inspiroi kaikkia käsikirjoittajia tekemään sen, mitä teimme hänen kanssaan toisella kaudella. Rakastamme hänen kirjoittamistaan ja päädymme tekemään hänen kanssaan hienoja juttuja.”