Mitogeeni-aktivoitu proteiinikinaasi (MAPK) on keskeinen signaalireitti useissa syövissä. MAPK-reitin eri komponenttien – erityisesti BRAF:n – mutaatioita on kuvattu melanoomassa (50-60 %), paksu- ja peräsuolen (10 %), kilpirauhasen (30-50 %) ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän (Non-small cell lung cancer, NSCLC) (3 %) sekä karvasoluleukemian (100 %) yhteydessä. BRAF koodaa seriini-treoniinikinaasia, joka aiheuttaa MAPK-signalisaation myöhemmän vaiheen aktivaation MEK 1:n ja 2:n fosforylaation ja sitä seuraavan ERK 1:n ja 2:n fosforylaation kautta.
BRAF:n mutaatiot kuvattiin alun perin vuonna 2002, ja V600E on yleisin mutaatio. BRAF:n aktivoivat mutaatiot johtavat BRAF:n ja siten RAF-MEK-ERK-signalointikaskadin konstitutiiviseen aktivoitumiseen, mikä edistää solujen lisääntymistä ja eloonjäämistä samalla kun se estää apoptoosia ja siten edistää syövän kasvua.
BRAF-mutaatioiden tunnistaminen eri kasvaintyypeissä sekä niiden roolin selvittäminen ajurimutaatioina on johtanut erilaisten ATP:n kanssa kilpailevien RAF:n inhibiittorien kehittämiseen. Vemurafenibi ja dabrafenibi ovat kaksi laajimmin arvioitua tämän luokan ainetta.
BRAF:n lisäksi myös MEK:hen kohdistuvia aineita on arvioitu MAPK-reitin estämiseksi, ja ne ovat osoittaneet tehoa erityisesti melanoomissa. Tieteellisten perustelujen ja kliinisissä tutkimuksissa osoitetun tehon perusteella osa näistä aineista on hyväksytty melanooman hoitoon. Käynnissä on useita tutkimuksia, joissa arvioidaan niiden roolia myös muissa syövissä – erityisesti keuhko-, kilpirauhas- ja paksusuolen syövässä, joista kutakin käsitellään yksityiskohtaisemmin jäljempänä.
BRAFin ja MEK:n estäjät melanoomassa
Valtaosassa melanoomia on osoitettu MAPK-reitin suurta konstitutiivista aktiivisuutta. Tähän mennessä on osoitettu, että BRAF ja MEK ovat tämän reitin kliinisesti merkityksellisiä komponentteja, ja BRAF:iin ja MEK:iin kohdistettujen aineiden teho on osoitettu.
BRAF:n estäjät keuhkosyövässä
BRAF:n mutaatioita on raportoitu 3 %:lla ei-pienisoluisista keuhkosyövistä (non-small cell lung cancer, NSCLC), ja niitä on todettu esiintyvän vain NSCLC:n alatyypissä, joka on adenokarsinooma. Vaikka BRAF-mutaatiot ovatkin harvinaisia, ne ovat pätevä potentiaalinen kohde, koska saatavilla on useita RAF-kinaasin estäjiä. BRAF V600E -mutaatio on raportoitu 2 prosentissa NSCLC:tä.
BRAF- ja MEK-estäjät paksusuolen syövässä
BRAF-mutaatio on raportoitu noin 10-15 prosentissa paksusuolen syövistä. Tiedot tukevat myös BRAF-mutaatioiden esiintymistä huonona ennustetekijänä sekä mahdollisena biomarkkerina, joka viittaa siihen, että KRAS-villiintyneessä paksusuolensyövässä ei saada vastetta EGFR:lle suunnattuun hoitoon. BRAF V600E on melanooman tavoin yleisin mutaatio, jota nähdään RAF-perheen seriini-treoniinikinaasien mutaatioissa paksusuolisyövässä, mutta toisin kuin melanoomassa, BRAF:n estäjien vaste tässä syövässä on ollut rajallinen.