Tutkiessaan Louisianan ostosaluetta Lewisin ja Clarkin kanssa hän sairastui heinäkuun lopussa 1804. Heinäkuun 31. päivänä Floyd kirjoitti päiväkirjaansa: ”Olen hyvin sairas ja olen ollut sitä jo jonkin aikaa, mutta olen saanut terveyteni takaisin”. Tätä näennäistä toipumista seurasi kuitenkin pian vakava käänne huonompaan suuntaan. William Clark kuvaili Floydin kuolemaa ”hyvin tyynenä” ja kertoi, että Floyd sanoi Clarkille ennen kuolemaansa: ”Minä lähden pois. Ole kiltti ja kirjoita minulle kirje.”
Hautajaiset pidettiin, ja Floyd haudattiin jyrkänteelle, josta avautui näkymä Missouri-joelle. Retkikunta nimesi paikan Floyd’s Bluffiksi hänen kunniakseen. He leiriytyivät tuona yönä Floyd-joen suulle, ”noin 30 metriä leveälle, kaunis ilta.”
Clark diagnosoi Floydin kuolemaan johtaneen tilan sappikoliikiksi, vaikka nykyajan lääkärit ja historioitsijat uskovat, että Floydin kuolema johtui todennäköisemmin umpilisäkkeen puhkeamisesta. Floydin kuvaama lyhyt ”toipuminen” saattoi edustaa elimen puhkeamisen aiheuttamaa tilapäistä helpotusta, jota olisi seurannut kohtalokas vatsakalvontulehdus. Jos näin olisi, koska umpilisäkkeen tulehdukseen ei tuohon aikaan tiedetty olevan parannuskeinoa, hän ei olisi selvinnyt yhtään paremmin, vaikka hän olisi ollut sen ajan parhaiden lääkäreiden luona.