Vähän ennen Pariisiin lähtöään Peters pidätettiin poliisin linjojen tukkimisesta Vietnamin sodan vastaisen mielenosoituksen jälkeen, mutta hänet vapautettiin syytteistä. Myöhemmin hän sanoi tästä kokemuksesta seuraavaa: ”
Vuonna 1971 Petersin vanhempi veli mahdollisti Petersin työskentelyn pukusuunnittelijana Pariisissa Hair-musikaalin tuotannossa, jossa Peters myöhemmin näytteli. Siellä ollessaan Peters sai FBI:ltä kirjeen, jossa häntä syytettiin asevelvollisuuden kiertämisestä. Kun hän meni New Jerseyyn kiistämään syytteen, hän sanoi: ”Jos vihollinen tulee Amerikkaan, olen siellä, mutta en tunne vietnamilaisia. Jos minut laitetaan armeijaan, en mene sinne.”
Vuonna 1973 Peters muutti Lontooseen ja muutti nimensä Clarke Petersiksi, koska Equityllä oli jo muutama nimimerkki. Lontoossa ollessaan hän perusti soul-yhtyeen, The Majesticsin, ja toimi taustalaulajana sellaisissa hiteissä kuin Joan Armatradingin ”Love and Affection”, Heatwaven ”Boogie Nights” ja joissakin David Essexin kappaleissa. Musiikki ei kuitenkaan ollut Petersin päätavoite, vaan hän työskenteli mieluummin teatterissa.
Hänen ensimmäiset West End -teatterimusikaaliroolinsa, jotka hän sai ystävänsä Ned Sherrinin avustuksella, olivat I Gotta Shoe (1976) ja Bubbling Brown Sugar (1977). Muita West Endin rooleja ovat muun muassa Blues in the Night, Porgy and Bess, The Witches of Eastwick, Chicago ja Chess. Peters näytteli Sean Conneryn avaruuswesternissä Outland (1981) petollisen kersantti Ballardin roolissa, ja hän esitti lähes sanatonta Andersonin, ilkeän sutenöörin roolia Neil Jordanin elokuvassa Mona Lisa (1986).
Kirjoitettuaan Sherrinin kanssa useita revygejä Peters kirjoitti vuonna 1990 revygen Five Guys Named Moe, joka sai Tony-ehdokkuuden parhaana musikaalin kirjana. Sitä seurasi Unforgettable, Nat King Colesta kertova musikaali, joka sai murskaavia arvosteluja. Hän näytteli myös Five Guys Named Moe -näytelmän vuoden 2010 brittiläisessä tuotannossa.
Näyttelijänä Peters on esiintynyt myös Broadwaylla. Hänen esityksensä elokuvassa The Iceman Cometh (1999) voitti hänelle Theatre World Award -palkinnon, ja hän esitti hämärää lakimiestä Billy Flynniä Chicagon uusintaesityksessä vuosina 2000 ja 2003. Alueteatterissa hän on esiintynyt muun muassa teoksissa Driving Miss Daisy, The Wiz, Bubbling Brown Sugar, Ma Rainey’s Black Bottom, Carmen Jones ja The Amen Corner. Syyskuussa 2011 Peters esiintyi Sheffieldin Crucible-teatterin Sheffieldin Shakespearen Othello-näytelmässä, jossa hän näytteli nimiroolin vastapäätä Wire-tähti Dominic Westiä, joka esitti Jagoa. New Yorkin Shakespeare in the Park -festivaalilla vuonna 2014 hän näytteli Gloucesteria Kuningas Learissa.
Peters on tuttu tv-katsojille HBO:n The Wire -sarjan etsivä Lester Freamonina. Peters näytteli myös HBO:n minisarjassa The Corner, jossa hän esitti Fat Curt -nimistä huumeriippuvaista, sekä FX:n sarjassa Damages Dave Pellinä. Sekä The Wiren että The Cornerin on luonut kirjailija ja entinen The Baltimore Sunin toimittaja David Simon. Peters näyttelee myös Simonin HBO-sarjassa Treme, Mardi Gras -intiaanipäällikkö Albert Lambreaux’n roolissa. Peters esiintyi kahdessa jaksossa yhdysvaltalaisessa aikamatkustus- ja dekkarisarjassa Life On Mars (2008) NYPD:n ylikomisario Fletcher Bellow’na.
Hän esiintyi myös brittiläisessä Holby City -sarjassa Derek Newmanina, sairaanhoitajan Donna Jacksonin isänä. Hän ääninäytteli Doctor Who -animaatiojaksossa Dreamland ja In Plain Sight -jaksossa ”Duplicate Bridge” Norman Baker/Norman Danzer -nimisenä todistajansuojelussa olevana miehenä. Vuonna 2010 Peters luki BBC 7:lle Rita Hayworthin ja Shawshank Redemptionin. Samana vuonna hänellä oli myös vieraileva esiintyminen professori Mark Ramsaynä USA Networkin tv-sarjan Covert Affairsin pilottijaksossa. Vuodesta 2012 lähtien Clarke Petersillä on ollut toistuva rooli Alonzo D. Quinninä CBS:n tv-sarjassa Person of Interest.
Petersin elokuviin kuuluvat Mona Lisa (1986), Notting Hill (1999), K-PAX (2001), Freedomland (2006), Marley & Me (2008), Endgame (2009; jossa hän näytteli Nelson Mandelaa), Nativity! (2009), Spike Leen elokuva Red Hook Summer (2012; jossa hän esitti piispa Enochia) ja Three Billboards Outside Ebbing, Missouri (2017).
Peters kertoi äänikirjaversion Michael Chabonin romaanista Telegraph Avenue, joka julkaistiin syyskuussa 2012 HarperAudion kustantamana.