Condemned 2: Bloodshot sijoittuu 11 kuukautta ensimmäisen Condemnedin tapahtumien jälkeen. Salaperäinen ilmiö, joka aiheuttaa mieletöntä väkivaltaa ja joukkopsykoosia Metro Cityn kodittomien keskuudessa, on vain pahentunut, ja eri puolilla kaupunkia on puhjennut massiivisia mellakoita. Päähenkilö Ethan Thomas, joka on eronnut FBI:n sarjarikosyksiköstä sarjamurhaaja X:n tutkimuksen tapahtumien jälkeen, on joutunut syöksykierteeseen ja on nyt koditon, väkivaltainen ja alkoholisti. Hän kärsii yhä paranormaaleista näyistä, ja hänen alkoholisminsa ilmenee jopa vihamielisenä alter egona, joka pilkkaa häntä hallusinaatioiden aikana.
Johtaja Farrellin käskystä Ethan värvätään takaisin SCU:hun tutkimaan entisen mentorinsa Malcolm Vanhornin murhaa. Hänen apunaan on hänen vanha työparinsa Rosa, ja häntä komentaa vihamielinen ja vihamielinen agentti Dorland, SCU:n taktinen komentaja. Tutkinnan aikana Ethan saa selville, että hänen vihollisensa Sarjamurhaaja X on yhä elossa, sillä hänen setänsä Malcolm Vanhorn on hoitanut hänet kuntoon sen jälkeen, kun häntä oli ammuttu päähän alkuperäisen Condemnedin lopussa. Sarjamurhaaja X tappoi Malcolm Vanhornin sekä Metro Cityn pormestarin Rachel Marsin ja kidnappaa lopulta johtaja Farrellin.
Ethan ja Rosa saavat myös selville, että kaikkien kaupungin ongelmien lähde on salainen järjestö nimeltä ”Oro”, kultti, josta vihjattiin jo ensimmäisessä Condemnedissa ja jonka jäsenet kehittävät kivuliaiden metalli-implanttien avulla äänivoimia, joiden avulla he pystyvät vaikuttamaan ja hallitsemaan muuta ihmiskuntaa. Rosa teoretisoi, että he ovat kaikkien ihmiskunnan rikosten, sotien ja vihan lähde.
Serial Killer X, saatuaan tietää Orosta, haluaa nyt valjastaa heidän äänikykynsä, ja tappaa ja paloitella parhaillaan Oron jäseniä saadakseen tämän kyvyn. Oro on paljon voimakkaampi kuin aiemmin luultiin; sen jäseniin kuuluu monia yhteiskunnan korkea-arvoisia jäseniä, kuten pormestari Mars, johtaja Farrell ja agentti Dorland. Oro hallitsee myös SCU:ta, ja Dorland ja hänen taktiset ryhmänsä yrittävät tappaa Ethanin, kun tämä saa selville heidän salaisuutensa. Ethan taistelee vastaan Rosan ja SCU:n agentti Pierce LeRuen sekä jopa Sarjamurhaaja X:n avulla, joka pelastaa Ethanin SCU:lta kutsuen sitä ”tulevaisuuden sijoitukseksi”.
Malcolm Vanhorn, joka on viettänyt elämänsä Oroa vastaan taistellessaan, jättää Ethanille videoitua viestiä, joka paljastaa lopullisen totuuden; Ethanin vanhemmat olivat Orojen jäseniä, jotka loikkasivat organisaatiosta ja jotka tapettiin sen vuoksi. Ethan itse on ”Remedy”, pitkään ennustettu olento, jolla on ”täydellisesti kehittyneet” äänihuulet, jotka kykenevät tuottamaan Orojen äänivoimaa ilman Orojen käyttämiä metalli-implantteja. Ethanin kyky on voimakkaampi kuin Oroilla, ja se pystyy tuhoamaan lihaa ja luuta. Remedyn kohtalona on olla ”ääni, joka vastustaa Oroa”. Tämän seurauksena agentti Dorland ja Oro haluavat Ethanin kuolevan. Johtaja Farrell, joka kuuluu Orojen sirpaleryhmään, joka haluaa ennemmin rekrytoida kuin tuhota Ethanin, uhraa henkensä avatakseen Ethanin äänivoimat sen jälkeen, kun agentti Dorland on ajanut heidät molemmat nurkkaan.
Ethan etenee niemimaalle, keinotekoiselle maamassalle, jossa Oroilla on salainen tukikohta, josta käsin he tarkkailevat ja kontrolloivat koko kaupunkia. Käyttämällä uusia äänikykyjään Ethan voittaa Orojen jäsenet, tuhoaa Orojen koneiston, jonka avulla he voivat hallita kaupunkia, ja taistelee sitten Dorlandia vastaan äänikamppailussa romahtavan niemimaan sisällä. Voitettuaan Dorland ilmoittaa Ethanille, että Orojen motiivina on ”luoda vihamielisyyttä, horjumatonta halua taistella. Tullakseen tietämättään… suojelijoiksemme”. Ethan kysyy, mitä vastaan he suojelevat, mutta ei saa vastausta. Ethan päättelee sitten, että Dorland ei tiedä sitä itsekään, että hän on pelkkä sätkynukke, ja entinen komentaja heitetään kuolemaan. Ethan pakenee helikopterilla yhdessä Rosan ja LeRuen kanssa, kieltäytyy LeRuen tarjoamasta drinkistä ja nukahtaa. Samaan aikaan Yhdysvaltain presidentti saa ilmeisen sydänkohtauksen saatuaan viestin ”The Remedy is among us!”, mikä viittaa siihen, että presidentti oli Oro:n jäsen.Lopuksi Sarjamurhaaja X:n näytetään saavan suuhunsa Oro:n metalli-implantteja, jotka muistuttavat ulkonäöltään Oro Dark Primarya, Oro:n ”loppupomoa”, jota vastaan Ethan taisteli ja jonka Ethan tappoi ensimmäisen Condemnedin lopussa.