METODOLOGISET KYSYMYKSET
Lyhyt yleiskatsaus dementian prevalenssista, esiintyvyydestä ja riskitekijöistä. Vaikka dementian ymmärtämisessä on edistytty, useimpia dementioita aiheuttavia perusmekanismeja ei vieläkään tunneta, eikä tyydyttäviä hoitovaihtoehtoja ole vielä saatavilla. Dementiatutkimuksia haittaavat tietyt häiriölle ominaiset metodologiset ongelmat. Nämä metodologiset kysymykset voivat vaikuttaa tutkimusten tuloksiin ja olla osasyy siihen, että tulokset vaihtelevat eri tutkimuksissa. Tarkoituksenamme ei ole antaa täydellistä yleiskatsausta dementian tutkimukseen liittyvistä metodologisista kysymyksistä, mutta käsittelemme tässä lyhyesti neljää tärkeää kysymystä.
Diagnostinen menettely
Dementian ja Alzheimerin taudin tutkimiseen liittyvä tärkein ongelma on lopputuloksen määrittely. Vielä ei ole olemassa yhtä ainoaa diagnostista testiä AD:lle tai useimmille muille dementiatyypeille. AD-diagnoosi perustuu kliinisiin kriteereihin, ja se voidaan luokitella mahdolliseksi, todennäköiseksi tai varmaksi. Käytettävissä on useita kriteeristöjä, joista yleisimmin käytettyjä ovat Neurologian ja kommunikaatiohäiriöiden ja aivohalvauksen kansallisen instituutin (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke, NINCDS) ja Alzheimerin taudin ja siihen liittyvien sairauksien yhdistyksen (Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, ADRDA) kriteerit vuodelta 1984.13 Dementian diagnostinen työ on aika- ja kustannusintensiivistä. Suurissa väestöpohjaisissa tutkimuksissa on mahdotonta arvioida jokaista tutkittavaa täydellisellä diagnostisella tutkimuksella. Sairauskertomusten käyttäminen tapausten tunnistamiseen johtaisi dementiaa sairastavien henkilöiden määrän aliarvioimiseen, koska monia dementiatapauksia ei koskaan diagnosoida virallisessa yhteydessä.
Tämän vuoksi suurissa väestöpohjaisissa tutkimuksissa käytetään yleensä vaiheittaista lähestymistapaa tapausten tunnistamiseksi. Useimmissa tutkimuksissa käytetään yhtä kahdesta mahdollisesta vaiheittaisesta lähestymistavasta. (1) Kaikki tutkittavat arvioidaan seulontatestillä. Ainoastaan tietyn raja-arvon alapuolella oleville tehdään laaja arviointi. Tämän lähestymistavan haittapuolena on seulontatestien alhainen herkkyys. Tutkittavat, jotka ovat dementoituneita, mutta joiden pistemäärä on seulontatestissä raja-arvon yläpuolella, jäävät tutkimatta. Tällaisia tapauksia voivat olla esimerkiksi lievät tapaukset ja henkilöt, joilla on hyvä kognitiivinen reservi esimerkiksi korkean koulutustason vuoksi. (2) Tiettyjen ominaisuuksien, kuten iän, sukupuolen ja seulontatestissä suoriutumisen perusteella ositettuun osajoukkoon tehdään laaja diagnostinen arviointi. Tulokset ekstrapoloidaan koko otokseen. Tähän lähestymistapaan liittyy se, että kaikki tapaukset eivät saa laajaa arviointia, mikä voi johtaa epätarkkuuteen. Erilaisten kriteerien käyttö dementian diagnosoimiseksi ja vaihtelevat lähestymistavat näiden kriteerien operationalisoimiseksi suurissa otoksissa voivat johtaa hyvin vaihteleviin arvioihin esiintymistiheydestä. Lievän dementian diagnosoinnin vaikeus voi aiheuttaa lisäongelman esiintyvyystutkimuksissa, sillä tapaukset, jotka ovat hyvin lieviä ja joita ei siksi tunnisteta lähtötilanteessa, saatetaan virheellisesti laskea tapauksiksi seurannassa, mikä johtaa harhaanjohtaviin arvioihin.14
Pimeä puhkeaminen
Toinen dementiaan liittyvä metodologinen ongelma on häiriön salakavalasti alkaminen. Neuropatologiset muutokset, jotka lopulta johtavat dementian kliiniseen oireyhtymään, voivat alkaa jo vuosikymmeniä ennen kuin tauti ilmenee kliinisesti. Vastaavasti kuin vähitellen kasautuva neuropatologia, myös siirtyminen terveestä dementoituneeksi on pikemminkin asteittaista kuin äkillistä. Hetki, jolloin dementia diagnosoidaan, on itse asiassa sattumanvarainen. Lisäksi keinotekoinen kahtiajako terveiden ja dementoituneiden välillä ei tee oikeutta kognitiivisten (dys)toimintojen jatkumolle. Lievän kognitiivisen heikentymisen (mild cognitive impairment, MCI) käsite on kehitetty terveen ja dementoituneen välisen siirtymävaiheen huomioon ottamiseksi.15 MCI:n kaltaisten käsitteiden käyttöönotto kuitenkin vain siirtää ongelmaa, sillä terveiden ja MCI:n sekä MCI:n ja dementoituneen väliset rajat ovat edelleen yhtä mielivaltaisia ja epäselviä. Mahdollinen ratkaisu olisi luopua mielivaltaisesta erottelusta normaalin ja dementoituneen välillä ja käyttää sen sijaan jatkuvaa tulosta, kuten kognitiivisen toiminnan testiä. Tällä olisi useita etuja. Ensinnäkin kustannuksia ja aikaa voitaisiin säästää, koska laajoja diagnostisia tutkimuksia ei enää tarvita. Toiseksi poistamalla keinotekoinen jako normaaliin ja dementoituneeseen tehdään kognitiivisen heikkenemisen jatkumolle enemmän oikeutta. Tämä lähestymistapa tarjoaa myös mahdollisuuden tutkia heikkenemisen etenemistä dementoituneiden henkilöiden sisällä.
Biomarkkerit
Kolmas kysymys kuvastaa monimutkaista suhdetta dementiaoireyhtymän ja perussairauksien välillä. Kun puhumme Alzheimerin taudista, tarkoitamme oireyhtymää, jolle ovat ominaisia etenevät muistihäiriöt, jotka alkavat yleensä salakavalasti jne. Kun Alzheimerin taudin diagnoosi on tehty, oletamme kuitenkin tietävämme taustalla olevan neuropatologisen substraatin – eli neuriittiset plakit ja neurofibrillaariset kietoutumat. Oletamme tietävämme tämän, koska elinaikana on mahdotonta mitata suoraan neuropatologiaa. Itse asiassa post mortem -tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä oletus on monissa tapauksissa väärä.16 MRC CFAS:n raportissa, joka koski ensimmäisiä 209:ää ruumiinavaukseen tullutta koehenkilöä (48 % dementoituneita), Alzheimer-tyyppinen patologia ja vaskulaarinen patologia olivat yhtä yleisiä, ja molemmat korreloivat kognitiivisen heikkenemisen kanssa. Useimmilla koehenkilöillä oli sekapatologiaa. Noin kolmannes kliinisesti dementoituneista potilaista ei täyttänyt lopullisen Alzheimerin taudin neuropatologisia kriteerejä, kun taas yhtä suuri osa ei-dementoituneista iäkkäistä henkilöistä täytti nämä kriteerit.16 Neuropatologisesti erityyppisten dementioiden ja jopa dementoituneiden ja ei-dementoituneiden henkilöiden erottaminen toisistaan näyttää olevan hyvin vaikeaa. Herää kysymys, että jos dementian alatyyppien kliininen erottelu on hyödyllistä, neuropatologiaa ei välttämättä edes ole olemassa. Askel kohti taudin suoraa mittaamista kliinisen fenotyypin sijasta olisi biomarkkereiden ottaminen tutkimusten tulokseksi. Sekä neurokuvantaminen että aivo-selkäydinneste voivat tarjota hyödyllisiä korvikemarkkereita, jotka antavat suoremman kuvan patologiasta. Näin voidaan ottaa huomioon mahdollisuus, että samassa tutkimushenkilössä voi esiintyä erityyppisiä patologioita. Esimerkiksi Alzheimer-tyyppiseen patologiaan viittaavia magneettikuvauksen (MRI) toimenpiteitä ja verisuonipatologiaa voidaan arvioida samanaikaisesti.
Poikkileikkaustutkimukset vs. pitkittäistutkimukset
Pitkittäistutkimuksia suositaan poikkileikkaustutkimusten sijaan useista syistä. On ajateltavissa, että riskitekijöitä koskeva tieto voi olla systemaattisesti erilaista potilaiden ja kontrollien välillä. Potilastiedot on saatava edustajalta, joka saattaa muistaa sairaushistorian eri tavalla kuin kontrollin edustaja tai kontrolli itse. Lisäksi esiintyvyys määräytyy sekä uusien tapausten lukumäärän perusteella tiettynä ajanjaksona että elossaolon keston perusteella, kun potilaat ovat sairastuneet tautiin. Vastaavasti poikkileikkaustutkimusten tulokset voivat kuvastaa riskitekijän osuutta dementian kehittymisessä sekä selviytymisessä sen jälkeen, kun dementia on alkanut.
Toinen tärkeä seikka tässä yhteydessä on se, että riskitekijät voivat muuttua ajan myötä.17 Ympäristötekijöiden, kuten tupakoinnin, ruokavalion, liikunnan ja verisuonisairauksien, vaikutus voi muuttua ajan myötä sekä yksilön sisällä että syntymäkohorttien välillä. Riskitekijät, kuten verenpaine, muuttuvat ikääntymisen myötä. Lisäksi sairaus, kun se on alkanut, voi puolestaan vaikuttaa riskitekijään. Esimerkiksi dementoituneen henkilön ruokavalio voi muuttua, kun hän unohtaa syödä ateriansa säännöllisesti. Näin ollen riskitekijän ja sairauden välinen suhde voi vaihdella sen mukaan, missä iässä riskitekijä mitataan suhteessa lopputulokseen.
Riskitekijöiden ikään liittyvät muutokset tekevät kausaaliset johtopäätökset dementian kehittymisestä vaikeiksi. Verenpainetta ja dementiaa koskevat tutkimukset ovat hyvä esimerkki siitä, miten riskitekijöiden ja dementian väliseen suhteeseen voi vaikuttaa se, milloin riskitekijä mitataan.12,18 Raportit ovat olleet ristiriitaisia: joidenkin tutkimusten mukaan matala verenpaine on yhteydessä dementiaan, kun taas toisissa tutkimuksissa raportoidaan päinvastaista eli korkea verenpaine on dementian riskitekijä. Tässä yhteydessä on tärkeää, että verenpaineen on osoitettu laskevan dementian seurauksena. Siksi on tärkeää, että tämä riskitekijä (verenpaine) mitataan ennen kuin tautiprosessi alkaa. Useimpien ikääntymistutkimusten alkaessa – eli 65 vuoden iässä – yksilöillä on kuitenkin jo tapahtunut ensimmäiset neuropatologiset muutokset, jotka lopulta johtavat dementiaan. Heti kun tautiprosessi on alkanut (tämä voi tapahtua vuosia, mahdollisesti vuosikymmeniä, ennen kuin dementia ilmenee), on liian myöhäistä mitata riskitekijöitä, koska tauti on saattanut alkaa vaikuttaa itse riskitekijään.
Näyttää siis siltä, että riskitekijät olisi mitattava mahdollisimman varhain. Tähän mennessä on tehty useita tutkimuksia, joiden seuranta-aika on ollut yli 20 vuotta.19-21 Nämä tutkimukset, joissa on mitattu keski-ikäisiä riskitekijöitä ennustamaan myöhäistä dementiaa, ovat valottaneet aikaisemmissa tutkimuksissa havaittua epäjohdonmukaisuutta. Itse asiassa ristiriitaiset raportit verenpaineen vaikutuksesta dementian kehittymiseen voivat selittyä kokonaan riskitekijän mittaamishetkellä. Poikkileikkaustutkimukset viittaavat siihen, että alhainen verenpaine on yhteydessä dementiaan. Tutkimukset, joissa verenpaine on mitattu keski-iässä, ovat johdonmukaisesti osoittaneet, että keski-ikäinen verenpainetauti on yhteydessä myöhäiseen dementiaan.