Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antigout-valmiste, virtsahapon tuotantoa estävät valmisteet. ATC-koodi: M04AA03.
Pharmacology: Farmakodynamiikka: Vaikutusmekanismi: Virtsahappo on ihmisen puriiniaineenvaihdunnan lopputuote, joka syntyy hypoksantiini → ksantiini → virtsahappo -kaskadissa. Molemmat edellä mainittujen muunnosten vaiheet katalysoi ksantiinioksidaasi (XO). Febuksostaatti on 2-arylitiatsolijohdannainen, jonka terapeuttinen vaikutus eli seerumin virtsahapon vähentäminen saavutetaan estämällä selektiivisesti XO:ta. Febuksostaatti on voimakas, ei-puriininen selektiivinen XO:n estäjä (NP-SIXO), jonka in vitro -inhibitiokiarvo on alle yksi nanomooli. Febuksostaatin on osoitettu estävän voimakkaasti sekä XO:n hapettunutta että pelkistynyttä muotoa. Terapeuttisissa pitoisuuksissa febuksostaatti ei estä muita puriini- tai pyrimidiinimetaboliaan osallistuvia entsyymejä, nimittäin guaniinideaminaasia, hypoksantiiniguaniinifosforibosyylitransferaasia, orotaattifosforibosyylitransferaasia, orotidiinimonofosfaattidekarboksylaasia tai puriininukleosidifosforylaasia.
Kliininen teho ja turvallisuus: Febuksostaatin teho osoitettiin kolmessa vaiheen 3 keskeisessä tutkimuksessa (kahdessa keskeisessä APEX- ja FACT-tutkimuksessa sekä jäljempänä kuvatussa CONFIRMS-lisätutkimuksessa), jotka tehtiin 4101 potilaalla, joilla oli hyperurikemia ja kihti. Kussakin vaiheen 3 pivotaalitutkimuksessa febuksostaatti osoitti paremman kyvyn alentaa ja ylläpitää seerumin virtsahappotasoja verrattuna allopurinoliin. Ensisijainen tehon päätetapahtuma APEX- ja FACT-tutkimuksissa oli niiden potilaiden osuus, joiden seerumin virtsahappopitoisuus oli < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) kolmen viimeisen kuukauden aikana. Lisävaiheen 3 CONFIRMS-tutkimuksessa ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joiden seerumin uraattipitoisuus oli < 6,0 mg/dl viimeisellä tutkimuskäynnillä. Näihin tutkimuksiin ei ole otettu mukaan elinsiirtopotilaita (ks. Varotoimet).
CONFIRMS-tutkimus: CONFIRMS-tutkimus oli vaiheen 3 satunnaistettu, kontrolloitu, 26 viikkoa kestänyt tutkimus, jossa arvioitiin 40 mg:n ja 80 mg:n febuksostaatin turvallisuutta ja tehoa verrattuna 300 mg:n tai 200 mg:n allopurinoliin kihtiä ja hyperurikemiaa sairastavilla potilailla. Kaksi tuhatta kaksisataakuusikymmentäyhdeksän (2269) potilasta satunnaistettiin: febuksostaatti 40 mg QD (n=757), febuksostaatti 80 mg QD (n=756) tai allopurinoli 300/200 mg QD (n=756). Vähintään 65 prosentilla potilaista oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-89 ml/min). Kihdin puhkeamisen estävä profylaksia oli pakollinen 26 viikon ajan.
Potilaiden osuus, joiden seerumin uraattipitoisuus oli < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) viimeisellä tutkimuskäynnillä, oli 40 mg:n febuksostaatilla 45 %, 80 mg:n febuksostaatilla 67 % ja 300/200 mg:n allopurinolilla 42 %.
APEX-tutkimus: Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) oli vaiheen 3 satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, monikeskustutkimus, joka kesti 28 viikkoa. Tuhat-seitsemänkymmentäkaksi (1072) potilasta satunnaistettiin: lumelääke (n=134), febuksostaatti 80 mg QD (n=267), febuksostaatti 120 mg QD (n=269), febuksostaatti 240 mg QD (n=134) tai allopurinoli (300 mg QD potilailla, joiden lähtötilanteen seerumin kreatiniiniarvo oli ≤1.5 mg/dl tai 100 mg QD potilaille, joiden lähtötason seerumin kreatiniini oli >1,5 mg/dl ja ≤2,0 mg/dl). Turvallisuuden arviointiannoksena käytettiin 240 mg febuksostaattia (2 kertaa suositeltu suurin annos).
APEX-tutkimus osoitti febuksostaatti 80 mg QD -hoitohaaran tilastollisesti merkitsevän paremmuuden verrattuna tavanomaisesti käytettyihin allopurinoli 300 mg:n (n = 258) / 100 mg:n (n = 10) allopurinoli-hoitohaaran annoksiin, kun se alensi sUA:n pitoisuutta alle 6,0 mg/dl:n (357 μmol/l) (kts. taulukko 1).
FACT-tutkimus: Febuksostaatti Allopurinoli Controlled Trial (FACT) -tutkimus oli vaiheen 3 satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, monikeskustutkimus, joka kesti 52 viikkoa. Seitsemänsataa kuusikymmentä (760) potilasta satunnaistettiin: febuksostaatti 80 mg QD (n=256), febuksostaatti 120 mg QD (n=251) tai allopurinoli 300 mg QD (n=253).
FACT-tutkimus osoitti molempien febuksostaatti 80 mg QD -hoitohaarojen tilastollisesti merkitsevän paremmuuden verrattuna tavanomaisesti käytettyyn allopurinoli 300 mg -hoitohaaraan sUA:n alentamisessa ja pitämisessä alle 6,0 mg/dl:n (357 μmol/l).
Taulukossa 1 on yhteenveto tehon päätetapahtumien tuloksista kaikissa kolmessa tutkimuksessa: Katso taulukko 1.
Klikkaa kuvaketta nähdäksesi taulukon/kaavion/kuvan
Febuksostaatin kyky alentaa seerumin virtsahappopitoisuutta oli ripeä ja pysyvä.
Seuran virtsahappopitoisuuden aleneminen <6,0 mg/dl:aan (357 μmol/l) todettiin viikon 2 tutkimuskäyntiin mennessä, ja se säilyi koko hoidon ajan.
Primäärinen päätetapahtumakohta potilaiden alaryhmässä, joilla oli munuaisten vajaatoiminta: (Ks. taulukko 2.)Klikkaa kuvaketta nähdäksesi taulukon/kaavion/kuvan
Primäärinen päätetapahtuma niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli sUA ≥ 10 mg/dl: Noin 40 %:lla potilaista (yhdistettyinä APEX- ja FACT-menetelmällä) oli lähtötilanteessa sUA ≥ 10 mg/dl. Tässä alaryhmässä febuksostaatti saavutti ensisijaisen tehon päätetapahtuman (sUA < 6,0 mg/dl kolmella viimeisellä käyntikerralla) 41 %:lla potilaista (80 mg QD) verrattuna 9 %:iin allopurinoli 300 mg/100 mg QD:n allopurinoliryhmässä ja 0 %:iin plaseboryhmässä.
CONFIRMS-tutkimuksessa ensisijaisen tehon päätetapahtuman saavuttaneiden potilaiden osuus (sUA < 6.0 mg/dl viimeisellä käyntikerralla) niiden potilaiden osalta, joiden seerumin uraattipitoisuus oli lähtötilanteessa ≥ 10 mg/dl ja joita hoidettiin febuksostaatilla 40 mg QD, oli 27 % (66/249), febuksostaatilla 80 mg QD:llä 49 % (125/254) ja allopurinolilla 300 mg/200 mg QD:llä 31 % (72/230).
KLIINISET TULOKSET: niiden potilaiden osuus, jotka tarvitsivat hoitoa kihdin puhkeamisen vuoksi: APEX-tutkimus: Kahdeksan viikon profylaksiajakson aikana kihtikohtauksen vuoksi hoitoa tarvitsevien osuus oli 28 % – febuksostaatti 80 mg, 23 % – allopurinoli 300 mg ja 20 % – plasebo. Kihtikohtaukset lisääntyivät profylaksiajakson jälkeen ja vähenivät vähitellen ajan myötä. Viikolla 8 ja viikolla 28 46-55 % tutkittavista sai hoitoa kihtikohtauksen vuoksi. Kihtipuuskia havaittiin tutkimuksen neljän viimeisen viikon aikana (viikot 24-28) 15 %:lla (febuksostaatti 80 mg), 14 %:lla (allopurinoli 300 mg) ja 20 %:lla (lumelääke) tutkittavista.
FACT-tutkimus: Kahdeksan viikon profylaksiajakson aikana niiden koehenkilöiden osuus, jotka tarvitsivat hoitoa kihtikohtauksen vuoksi, oli 22 % febuksostaatti 80 mg:n ja 21 % allopurinoli 300 mg:n hoitoryhmissä. Kahdeksan viikon profylaksiajakson jälkeen kihtikohtausten esiintyvyys lisääntyi ja väheni vähitellen ajan myötä (64 % ja 70 % tutkittavista sai hoitoa kihtikohtauksen vuoksi viikolla 8-52). Kihtipuuskia havaittiin tutkimuksen neljän viimeisen viikon aikana (viikot 49-52) 6 %:lla (febuksostaatti 80 mg) ja 11 %:lla (allopurinoli 300 mg) koehenkilöistä.
Kihtipuuskan vuoksi hoitoa tarvitsevien koehenkilöiden osuus (APEX- ja FACT-tutkimus) oli numeerisesti alhaisempi ryhmissä, jotka saavuttivat keskimääräisen seerumin seerumin uraattipitoisuuden lähtötilanteen jälkeisenä ajankohtana <6.0 mg/dl, <5,0 mg/dl tai <4,0 mg/dl verrattuna ryhmään, joka saavutti keskimääräisen lähtötilanteen jälkeisen seerumin uraattipitoisuuden ≥6,0 mg/dl hoitojakson 32 viimeisen viikon aikana (viikko 20-viikko 24-viikko 49-viikko 49 – 52 välein).
CONFIRMS-tutkimus: Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka tarvitsivat hoitoa kihtikohtausten vuoksi (1. päivästä 6. kuukauteen), oli 31 % febuksostaatti 80 mg:n ryhmässä ja 25 % allopurinoliryhmässä. Febuksostaatti 80 mg:n ja 40 mg:n ryhmien välillä ei havaittu eroa niiden potilaiden osuudessa, jotka tarvitsivat hoitoa kihtikohtausten vuoksi.
Pitkäkestoiset, avoimet jatkotutkimukset: EXCEL-tutkimus (C02-021): Excel-tutkimus oli kolmivuotinen vaiheen 3 avoin, monikeskuksinen, satunnaistettu, allopurinolilla kontrolloitu, turvallisuuteen liittyvä jatkotutkimus potilaille, jotka olivat suorittaneet vaiheen 3 keskeiset tutkimukset (APEX tai FACT). Tutkimukseen osallistui yhteensä 1086 potilasta: febuksostaatti 80 mg QD (n=649), febuksostaatti120 mg QD (n=292) ja allopurinoli 300/100 mg QD (n=145). Noin 69 % potilaista ei tarvinnut muuttaa hoitoa lopullisen vakaan hoidon saavuttamiseksi. Potilaat, joiden kolme peräkkäistä sUA-tasoa oli >6,0 mg/dl, poistettiin hoidosta.
Uraattipitoisuudet pysyivät ajan mittaan ennallaan (esim. 91 %:lla febuksostaatti 80 mg:n aloitushoitoa saaneista potilaista sUA oli <6,0 mg/dl kuukaudessa 36).
Kolmen vuoden aikana saaduista tiedoista kävi ilmi, että kihtihäiriön puhkeamisen ilmaantuvuus oli vähentynyt, ja alle 4 %:lla potilaista oli tarvittu hoitoa hoidon tarpeen vuoksi kihtinousun vuoksi (ts. yli 96 % potilaista ei tarvinnut hoitoa kihtikohtauksen vuoksi) kuukausina 16-24 ja 30-36.
46 %:lla febuksostaatti 80 mg QD:n lopullista vakaata hoitoa saaneista potilaista primaarinen palpoitava tofus oli täysin hävinnyt lähtötilanteesta viimeiseen tutkimuskäyntiin.
FOCUS-tutkimus (TMX-01-005) oli viiden vuoden pituinen vaiheen 2 avoin, monikeskuksinen, turvallisuuteen perustuva jatkotutkimus potilaille, jotka olivat saaneet päätökseen 4 viikon kaksoissokkoutetun annostelun febuksostaatista tutkimuksessa TMX-00-004. Tutkimukseen osallistui 116 potilasta, jotka saivat aluksi febuksostaattia 80 mg QD. 62 % potilaista ei tarvinnut annoksen muuttamista pitääkseen sUA <6,0 mg/dl ja 38 % potilaista tarvitsi annoksen muuttamista lopullisen vakaan annoksen saavuttamiseksi.
Potilaiden osuus, joiden seerumin uraattipitoisuus oli <6.0 mg/dl (357 μmol/l) lopullisella tutkimuskäynnillä oli yli 80 % (81-100 %) jokaisella febuksostaattiannoksella.
Vaiheen 3 kliinisten tutkimusten aikana febuksostaatilla hoidetuilla potilailla havaittiin lieviä maksan toimintakokeiden poikkeavuuksia (5,0 %). Nämä osuudet olivat samankaltaisia kuin allopurinolilla raportoidut osuudet (4,2 %) (ks. Varotoimet). Kohonneita TSH-arvoja (>5,5 μIU/ml) havaittiin febuksostaatilla pitkäaikaishoitoa saaneilla potilailla (5,5 %) ja allopurinolia saaneilla potilailla (5,8 %) pitkäaikaisissa avoimissa laajennustutkimuksissa (ks. Varotoimet).
Myyntiluvan myöntämisen jälkeiset pitkäaikaistutkimukset: CARES-tutkimus (TMX-67_301) oli monikeskustutkimus, satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiin CV-tuloksia febuksostaatin ja allopurinolin välillä potilailla, joilla oli kihti ja joilla oli aiemmin ollut merkittävä CV-sairaus, mukaan lukien sydäninfarkti, sairaalahoito epästabiilin angina pectoriksen vuoksi, sepelvaltimoiden tai aivojen revaskularisaatiotoimenpide, aivohalvaus, sairaalahoito ohimenevän iskeemisen kohtauksen vuoksi, perifeerinen verisuonisairaus tai diabetes mellitus, jossa oli näyttöä mikro- tai makrovaskulaarisesta sairaudesta. Alle 6 mg/dl:n sUA-arvon saavuttamiseksi febuksostaattiannosta titrattiin 40 mg:sta 80 mg:aan (munuaistoiminnasta riippumatta) ja allopurinoliannosta titrattiin 100 mg:n askelin 300:sta 600 mg:aan potilailla, joilla oli normaali munuaistoiminta ja lievä munuaisten vajaatoiminta, ja 200:sta 400 mg:aan potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.
Ensisijainen päätetapahtumakohta CARESissa oli aika ensimmäiseen MACE:n ilmaantumiseen, joka oli ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin, ei-kuolemaan johtaneen aivohalvauksen, sydän- ja verisuonitautikuoleman ja epästabiilin angina pectoriksen, johon liittyi kiireellinen sepelvaltimoiden revaskularisaatio, yhdistelmä.
Päätetapahtumat (ensisijainen ja toissijainen päätetapahtumakohta) analysoitiin aikomuksen mukaan (intention-to-treat-analyysi, ITT-analyysi), johon sisältyivät kaikki tutkittavat henkilöt, jotka olivat satunnaistettuihin ryhmiin kuuluneet, ja jotka saivat vähintään yhden kaksoissokkoutetun tutkimushoitolääkitysannin.
Kaiken kaikkiaan 56,6 % potilaista keskeytti tutkimushoidon ennenaikaisesti, ja 45 % potilaista ei suorittanut kaikkia tutkimuskäyntejä loppuun.
Kokonaisuudessaan 6190 potilasta seurattiin mediaanisti 32 kuukautta, ja altistuksen keston mediaani oli 728 päivää febuksostaattiryhmän potilailla (n 3098) ja 719 päivää allopurinoliryhmän potilailla (n 3092).
Primäärinen MACE-päätetapahtuma esiintyi samassa määrin febuksostaatti- ja allopurinolihoitoryhmissä (10,8 % vs. 10,4 % potilaista; vaarasuhde 1,03; kaksipuolinen toistettu 95 %:n luottamusväli 0,89-1,21).
MACE:n yksittäisten osatekijöiden analyysissä CV-kuolemien osuus oli suurempi febuksostaatilla kuin allopurinolilla (4,3 % vs. 3,2 % potilaista; HR 1,34; 95 % CI 1,03-1,73). Äkillinen sydänkuolema oli yleisin syy todettuihin sydän- ja verisuonitautikuolemiin febuksostaattiryhmässä (83 potilasta 3098:sta; 2,7 %) verrattuna allopurinoliryhmään (56 potilasta 3092:sta; 1,8 %). Febuksostaattiin liittyvien sydän- ja verisuonitautikuolemien biologinen uskottavuus on epäselvä. Muiden MACE-tapahtumien määrä oli samanlainen febuksostaatti- ja allopurinoliryhmissä, eli ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti (3,6 % vs. 3,8 % potilaista; HR 0,93; 95 % CI 0,72-1,21), ei-kuolemaan johtanut aivohalvaus (2,3 % vs. 2,3 % potilaista; HR 1,01; 95 % CI 0,73-1,41) ja kiireellinen revaskularisaatio epästabiilin angina pectoriksen (epävakaan angina pectoriksen) vuoksi (1,6 % vs. 1,8 % potilaista; HR 0,86; 95 % CI 0,59-1,26). Myös kokonaiskuolleisuus oli febuksostaatilla korkeampi kuin allopurinolilla (7,8 % vs. 6,4 % potilaista; HR 1,22; 95 % CI 1,01-1,47), mikä johtui pääasiassa CV-kuolemien suuremmasta määrästä kyseisessä ryhmässä (ks. Varotoimet).
Sydämen vajaatoiminnan, iskemiaan liittymättömien rytmihäiriöiden, laskimotromboembolisten tapahtumien ja ohimenevien iskeemisten kohtausten vuoksi sairaalahoitoon joutumisen määrät olivat vertailukelpoisia febuksostaatin ja allopurinolin osalta.
Farmakokinetiikka: Terveillä koehenkilöillä febuksostaatin enimmäispitoisuudet plasmassa (Cmax) ja pinta-ala plasmapitoisuuden aikakäyrän alapuolella (AUC) kasvoivat annokseen suhteutetulla tavalla 10 mg:n ja 120 mg:n kerta- ja kerta-annosten jälkeen. Annoksilla 120 mg:n ja 300 mg:n välillä febuksostaatin AUC-arvon nousu on suurempi kuin annokseen suhteutettu. Kertymistä ei ole havaittavissa, kun 10 mg:n ja 240 mg:n välisiä annoksia annetaan 24 tunnin välein. Febuksostaatin näennäinen keskimääräinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika (t1/2) on noin 5-8 tuntia.
Populaatiofarmakokineettiset/farmakodynaamiset analyysit tehtiin 211 potilaalle, joilla oli hyperurikemia ja kihti ja joita hoidettiin febuksostaatilla 40-240 mg QD. Yleisesti ottaen näissä analyyseissä arvioidut febuksostaatin farmakokineettiset parametrit ovat yhdenmukaisia terveistä koehenkilöistä saatujen parametrien kanssa, mikä osoittaa, että terveet koehenkilöt ovat edustavia farmakokineettisen/farmakodynaamisen arvioinnin kannalta kihtiä sairastavassa potilasryhmässä.
Asiot: Febuksostaatti imeytyy nopeasti (tmax 1,0-1,5 h) ja hyvin (vähintään 84 %). Kerta- tai moninkertaisten suun kautta otettujen 40 mg:n, 80 mg:n ja 120 mg:n kerran vuorokaudessa annettujen annosten jälkeen Cmax on vastaavasti noin 1,5-1,6 μg/ml, 2,8-3,2 μg/ml ja 5,0-5,3 μg/ml. Febuksostaattitablettivalmisteen absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole tutkittu.
Moninkertaisten suun kautta otettujen 80 mg:n kerran vuorokaudessa annettujen annosten tai 120 mg:n kerta-annoksen ottamisen jälkeen runsasrasvaisen aterian yhteydessä Cmax laski 49 % ja 38 % ja AUC laski 18 % ja 16 %. Kliinisesti merkittävää muutosta seerumin virtsahappopitoisuuden prosentuaalisessa vähenemisessä ei kuitenkaan havaittu, kun testattiin (80 mg:n kerta-annos). Feburic voidaan siis ottaa ottamatta huomioon ruokaa.
Jakaantuminen: Febuksostaatin näennäinen vakaan tilan jakaantumistilavuus (Vss/F) vaihtelee välillä 29-75 l suun kautta otettujen 10-300 mg:n annosten jälkeen. Febuksostaatin sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 99.2 % (pääasiassa albumiiniin), ja se on vakio pitoisuusalueella, joka saavutetaan 40 ja 80 mg:n annoksilla. Aktiivisten metaboliittien sitoutuminen plasman proteiineihin vaihtelee noin 82 %:sta 91 %:iin.
Biotransformaatio: Febuksostaatti metaboloituu laajasti konjugoitumalla uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi (UDPGT) -entsyymijärjestelmän kautta ja hapettumalla sytokromi P450 (CYP) -järjestelmän kautta. Farmakologisesti aktiivisia hydroksyylimetaboliitteja on tunnistettu neljä, joista kolme esiintyy ihmisen plasmassa. In vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittivat, että nämä oksidatiiviset metaboliitit muodostuivat pääasiassa CYP1A1:n, CYP1A2:n, CYP2C8:n tai CYP2C9:n toimesta ja febuksostaattiglukuronidi muodostui pääasiassa UGT 1A1:n, 1A8:n ja 1A9:n toimesta.
Eliminoituminen: Febuksostaatti eliminoituu sekä maksan että munuaisten kautta. Suun kautta annetun 80 mg:n 14C-merkityn febuksostaattiannoksen jälkeen noin 49 % annoksesta talteenotettiin virtsaan muuttumattomana febuksostaattina (3 %), vaikuttavan aineen asyyliglukuronidina (30 %), sen tunnettuina oksidatiivisina metaboliitteina ja niiden konjugaatteina (13 %) sekä muina tuntemattomina metaboliitteina (3 %). Virtsaan erittymisen lisäksi noin 45 % annoksesta erittyi ulosteisiin muuttumattomana febuksostaattina (12 %), vaikuttavan aineen asyyliglukuronidina (1 %), sen tunnettuina oksidatiivisina metaboliitteina ja niiden konjugaatteina (25 %) sekä muina tuntemattomina metaboliitteina (7 %).
Renaalinen vajaatoiminta: Erillisessä vaiheen I farmakokinetiikkatutkimuksessa lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 80 mg:n febuksostaattiannosten moninkertaisten annosten jälkeen febuksostaatin Cmax-arvo ei muuttunut suhteessa potilaisiin, joilla oli normaali munuaisten toiminta. Febuksostaatin keskimääräinen kokonais-AUC kasvoi noin 1,8-kertaiseksi 7,5 μg/h/ml:stä normaalin munuaistoiminnan ryhmässä 13,2 μg/h/ml:iin vaikean munuaisten vajaatoiminnan ryhmässä. Aktiivisten metaboliittien Cmax- ja AUC-arvot kasvoivat 2- ja 4-kertaisiksi. Annoksen mukauttaminen ei kuitenkaan ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta.
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella useiden 40 mg:n tai 80 mg:n febuksostaattiannosten jälkeen febuksostaatin keskimääräiset suun kautta tapahtuvan puhdistuman (CL/F) arvot pienenivät kihtiä sairastavilla potilailla, joilla oli lievä (n=334), keskivaikea (n=232) tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (n=34), 14 %, 34 % ja 48 % verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali munuaisten toiminta (n=89). Vastaavat febuksostaatin AUC-arvojen mediaanit vakaassa tilassa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla olivat suurentuneet 18 %, 49 % ja 96 % 40 mg:n annoksen jälkeen ja vastaavasti 7 %, 45 % ja 98 % 80 mg:n annoksen jälkeen verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali.
Maksan vajaatoiminta: Moninkertaisten 80 mg:n febuksostaattiannosten jälkeen potilailla, joilla oli lievä (Child-Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child-Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta, febuksostaatin ja sen metaboliittien Cmax- ja AUC-arvot eivät muuttuneet merkittävästi verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali maksan toiminta. Tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C).
Ikä: Febuksostaatin tai sen metaboliittien AUC-arvossa ei havaittu merkittäviä muutoksia useiden suun kautta otettujen febuksostaattiannosten jälkeen iäkkäillä verrattuna nuorempiin terveisiin koehenkilöihin.
Sukupuoli: Febuksostaatin moninkertaisten oraalisten annosten jälkeen Cmax oli naisilla 24 % ja AUC 12 % korkeampi kuin miehillä. Painokorjattu Cmax ja AUC olivat kuitenkin samanlaiset sukupuolten välillä. Annoksen säätäminen sukupuolen perusteella ei ole tarpeen.
Toksikologia: Prekliiniset turvallisuustiedot: Vaikutuksia ei-kliinisissä tutkimuksissa havaittiin yleensä altistuksissa, jotka ylittivät ihmisen enimmäisaltistuksen.
Karsinogeneesi, mutageenisuus, hedelmällisyyden heikentyminen: Kaksivuotiset karsinogeenisuustutkimukset tehtiin F344-rotilla ja B6C3F1-hiirillä. Urosrotilla ja naarashiirillä havaittiin lisääntynyttä siirtymäsolupapilloomaa ja virtsarakon karsinoomaa annoksella 24 mg/kg (25-kertainen ihmisen plasma-altistukseen nähden suurimmalla suositellulla ihmisannoksella 80 mg/vrk) ja 18,75 mg/kg (12,5-kertainen ihmisen plasma-altistukseen nähden suurimmalla suositellulla annoksella 80 mg/vrk). Virtsarakon kasvaimet olivat sekundaarisia kivien muodostumisen seurauksena munuaisissa ja virtsarakossa.
Vakiomuotoinen testipatteristo genotoksisuutta varten ei paljastanut biologisesti merkityksellisiä genotoksisia vaikutuksia febuksostaatille.
Febuksostaatilla oraalisilla annoksilla enintään 48 mg/kg/vrk ei todettu olevan vaikutusta uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn.
Febuksostaatin aiheuttamasta heikentyneestä hedelmällisyydestä, teratogeenisistä vaikutuksista tai sikiölle aiheutuneista haitoista ei ollut näyttöä. Rotilla esiintyi suuren annoksen emolle aiheuttamaa myrkyllisyyttä, johon liittyi vieroitusindeksin pieneneminen ja jälkeläisten heikentynyt kehitys noin 4,3-kertaisella ihmisen altistuksella. Teratologiset tutkimukset, jotka tehtiin tiineillä rotilla noin 4,3-kertaisella ja tiineillä kaneilla noin 13-kertaisella ihmisen altistuksella, eivät paljastaneet teratogeenisia vaikutuksia.