Folic Acid Supplementation to Prevent Recurrent Neural Tube Defects: 4 Milligrammia on liikaa

Abstract

Jotkut lääketieteelliset käytännöt ovat iskostuneet tapoihin vuosikymmeniä, kauan sen jälkeen, kun niiden tehokkuudesta on saatu ”todisteita”. Näitä käytäntöjä on tarpeen arvioida määräajoin uudelleen, sillä uudemmat teoriat ja tutkimukset saattavat kyseenalaistaa todisteet, joihin ne perustuivat. Esimerkkinä voidaan mainita vuosikymmeniä vanha käytäntö, jossa suositellaan 4 mg:n (4 000 µg:n) foolihappolisää naisille, joilla on riski saada raskauden aikana toistuvia hermostoputkivikoja (NTD). Tämä suositus perustui vuonna 1991 tehdyn satunnaistetun kliinisen tutkimuksen tuloksiin. Sittemmin useat tutkimukset ovat vahvistaneet 400-800 µg:n foolihappoannoksen hyödyllisyyden NTD:n primaarisen ja toistuvan riskin pienentämisessä, mutta missään tutkimuksessa ei ole todettu, että yli 1 mg:n annokset pienentäisivät riskiä entisestään. Nykyinen käsitys foolihapon aineenvaihdunnasta raskauden aikana viittaa siihen, että suuremmilla, yli ∼1 mg:n annoksilla imeytyminen ei lisäänny. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että 4 mg:n foolihappolisä ei ehkä ole tehokkaampi kuin pienemmät annokset toistuvien NTD:iden ehkäisyssä. Näin ollen suosittelemme, että kliinisten lääkäreiden on aika tarkastella uudelleen tukeutumistaan tähän vanhentuneeseen suositukseen ja harkita nykyisten suositusten käyttämistä 400-800 µg päivässä kaikille potilaille yhdessä äidin folaattitilanteen arvioinnin kanssa.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Esittely

Neuraaliputken epämuodostumat (NTD) ovat kallon tai selkärangan synnynnäisiä epämuodostumia, jotka ovat seurausta siitä, ettei neuraaliputki ole sulkeutunut normaaliin tapaan varhaisraskauden aikana . NTD:t ovat yksi yleisimmistä synnynnäisistä poikkeavuuksista Yhdysvalloissa, ja niiden esiintyvyys oli 6,5/10 000 elävänä syntynyttä lasta kohden vuosina 2009-2011 . Viimeisten sadan vuoden aikana NTD:iden esiintyvyys on vähentynyt tasaisesti paremman ravitsemuksen ja äidin seerumin alfa-fetoproteiiniseulonnan ja nykyään ultraäänitutkimuksen ansiosta .

NTD:t ovat monitekijäinen sairaus, jonka riskitekijöinä ovat geneettinen alttius ja erilaiset ympäristöaltistukset, joista suurin vaikuttava tekijä on äidin vähäinen folaatin saanti raskauden aikana . Tärkeimmät folaatin lähteet ovat elintarvikkeissa luonnostaan esiintyvä folaatti, foolihappoa sisältävät ravintolisät ja foolihapolla täydennetyt elintarvikkeet. Yhdysvalloissa viljatuotteita on täydennetty foolihapolla vuodesta 1998 lähtien. Tämä täydennysohjelma on vähentänyt erittäin menestyksekkäästi uusien sukupuolitautien esiintyvyyttä Yhdysvaltojen väestössä riippumatta foolihappolisien lisäravintovalmisteiden kulutuksesta .

Yhdysvaltalainen ennaltaehkäisevien palveluiden työryhmä (USPSTF) suosittelee kaikille raskautta suunnitteleville tai raskauteen kykeneville naisille päivittäistä foolihappolisää, joka sisältää 400-800 µg foolihappoa . Paljon suurempaa, 4 mg:n lisäannosta suositellaan naisille, joiden katsotaan olevan suuressa riskissä sairastua NTD:hen, erityisesti naisille, joilla on aiempi raskaus, johon on liittynyt NTD . Tässä arvioidaan uudelleen näyttöä, joka tukee 4 mg:n lisäravinteiden suositusta naisille, joilla on suuri NTD:n riski, ja selvitetään, onko lisäravinteiden suositus tehokas tai jopa tarpeellinen.

Foolihappo/foolihappo ja hermostoputken viat

Ruokien täydennystoimenpiteet ja kliiniset tutkimukset osoittavat johdonmukaisesti, että foolihapon saannin lisääminen hedelmöitymisen jälkeisenä aikana vähentää NTD:iden esiintyvyyttä . Tarkkaa mekanismia, jolla folaatti ehkäisee NTD:tä, ei kuitenkaan ole vielä määritetty. Folaatilla on tärkeä rooli koentsyyminä monissa biokemiallisissa reiteissä, jotka liittyvät yhden hiilen aineenvaihduntaan (metylaatio), mukaan lukien DNA:n, RNA:n ja tiettyjen aminohappojen synteesi. Raskauden aikana tarvitaan suurempia folaattimääriä, koska äidin, istukan ja sikiön solujen ja kudosten kasvu ja kehitys on nopeaa. Riittämättömät folaattimäärät voivat tänä aikana estää tai heikentää DNA-synteesiä ja muita metylaatiota vaativia soluprosesseja, millä voi olla haitallisia ja peruuttamattomia vaikutuksia kasvavaan sikiöön.

Historiaa 4 mg:n suosituksesta

Laurence ym. tekivät yhden ensimmäisistä satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista, joissa todettiin, että foolihappolisä pienensi uusiutuvan NTD:n riskiä (eli naisilla, joilla oli ollut edellisessä raskaudessaan komplikaationa NTD:n aiheuttama NTD). Tässä tutkimuksessa hoitoryhmään kuuluvat naiset saivat päivittäin 4 mg foolihappolisää ennen hedelmöittymistä raskauden alkuvaiheeseen asti. Kirjoittajat eivät perustelleet tämän annoksen valintaa, eikä muita annoksia testattu. Vuonna 1991 Medical Research Councilin (MRC) Vitamin Study -tutkimusryhmä julkaisi laajan, monikeskuksisen satunnaistetun kliinisen tutkimuksen, joka osoitti, että 4 mg:n foolihappolisäannos, joka aloitettiin ennen hedelmöittymistä, vähensi toistuvan NTD:n riskiä 71 prosentilla, mikä vastaa 3,5-kertaista suojavaikutusta. Tämän tutkimuksen tuloksia pidettiin lopullisina tukemaan suurannoksisen foolihappolisän antamista naisille, joilla on suurentunut NTD:n riski; 4 mg:n annos oli kuitenkin ainoa annos, jota tutkimuksessa annettiin. MRC:n perustelut tämän suuren annoksen valinnalle perustuivat Laurence ym. tutkimustuloksiin sekä huoleen siitä, että jos olisi valittu pienempiä annoksia ja tulokset olisivat olleet epäselviä, heillä ei ehkä olisi ollut tilaisuutta toistaa tutkimusta suuremmalla annoksella .

Vuonna 1991 MRC:n tutkimuksen ja pienempien tutkimusten vaikuttavien tulosten perusteella tautien torjunta- ja ehkäisykeskukset suosittelivat, että naisten, joilla oli aiemmin ollut raskaus, johon oli liittynyt NTD, tulisi ottaa päivittäin 4 mg foolihappolisää ennen tulevia raskauksia . Ottaen huomioon, että 4 mg foolihappoa on 20 kertaa suositeltu päiväannos (RDA) ei-raskaana oleville naisille ja että muissa tutkimuksissa oli havaittu suojaavia hyötyjä pienemmillä foolihappoannoksilla, toimituksellisessa huomautuksessa vuonna 1991 todettiin, että 4 mg:n annos oli ”väliaikainen suositus, joka odottaa lisätutkimuksia”. Lähes 30 vuotta myöhemmin suositus on kuitenkin edelleen voimassa. Tällä hetkellä on erittäin vähän tietoa yli ∼1 mg:n foolihappolisän tehosta uusien sukupuolitautien ehkäisyssä, erityisesti riskinaisilla. Niillä naisilla, joita ei pidetä suuren riskin naisina, 400-800 µg:n foolihappoannosten on johdonmukaisesti osoitettu vähentävän tehokkaasti NTD:iden riskiä , ja yli 1 mg:n annoksilla ei ole lisäsuojavaikutusta (taulukko 1).

Foolihapon aineenvaihdunta viittaa siihen, että 4 mg on liikaa

Ihminen ei voi itse valmistaa folaattia, vaan sen on saatava sitä ravinnosta tai lisäravinteista. Folaatti ja foolihappo eivät ole synonyymejä, vaikka niitä käytetäänkin joskus vaihtelevasti. Folaatti on vesiliukoinen B-vitamiini (B9-vitamiini), jota esiintyy luonnostaan elintarvikkeissa, kuten palkokasveissa, sitrushedelmissä ja vihreissä lehtivihanneksissa. Foolihappo on vitamiinin synteettinen, hapetettu muoto, jota käytetään lisäravinteissa ja täydennetyissä elintarvikkeissa. Foolihapon ja folaatin biologinen hyötyosuus eroaa suuresti. Foolihappo, joka on jo aktiivisessa monoglutamaattimuodossa, on lähes täysin biologisesti hyödynnettävissä, varsinkin kun sitä annetaan tyhjään vatsaan. Elintarvikefolaatti on polyglutamaattimuodossa, ja se on sulatettava monoglutamaateiksi ennen imeytymistä, jolloin sen biologinen hyötyosuus on ∼50 %. Myös mikroravintoaineiden puutteet (esim. sinkki), aterialla nautittujen elintarvikkeiden yhdistelmät (esim. alkoholi tai runsaasti C-vitamiinia sisältävät elintarvikkeet) ja ruoanvalmistusmenetelmät (esim. raaka verrattuna kypsennettyyn tai prosessoituun ruokaan) voivat vaikuttaa ruoan sisältämän folaatin sulatukseen ja imeytymiseen.

Folaattia sitovat proteiinit ja tubulaarinen takaisinimeytymismekanismi munuaisissa sekä ohutsuolessa pidättävät tarvitsemansa folaatin talteenottoon ja estävät sen hävikin. Ylimääräisen folaatin erittyminen tapahtuu pääasiassa virtsan kautta folaattikataboliitteina . Kun foolihappolisää käytetään liikaa, seerumiin voi kertyä myös metaboloitumatonta foolihappoa. Tarkkaa annosta, jolla näin tapahtuu, ei tiedetä, ja se voi vaihdella yksilöiden välillä. Sekä ei-raskaana olevilla että raskaana olevilla naisilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että foolihappoannokset, jotka ovat suurempia kuin ∼800-1 000 µg/vrk, johtavat havaittavissa oleviin pitoisuuksiin metaboloitumatonta foolihappoa sekä äidin että sikiön verinäytteissä.

Optimaaliset folaattipitoisuudet hermostoputken vajaatoiminnan ehkäisyssä

Monia menetelmiä, mukaan lukien veri- ja virtsabiomarkkereita, on käytetty folaattikatabolian arvioimiseksi ja riittävien folaattipitoisuuksien määrittelemiseksi, jotta voidaan ennaltaehkäistä hermoston folaattivirheitä raskauden aikana. Punasolujen (RBC) folaattipitoisuuksia käytetään usein ensisijaisena riittävän folaatin indikaattorina, koska ne korreloivat maksan ja kudosten folaattivarastojen kanssa ja heijastavat 2-3 edellisen kuukauden saantia. Vaikka seerumin ja plasman folaattipitoisuuksia käytetäänkin, niitä ei pidetä ihanteellisina mittauksina, koska ne heijastavat vain viimeaikaista saantia ja voivat vaihdella päivittäin. Tutkimukset, joissa on selvitetty NTD-riskin yhteyttä RBC:n folaattipitoisuuksiin, osoittavat johdonmukaisesti, että riski on huomattavasti pienempi naisilla, joiden pitoisuudet ovat 906 nmol/l tai enemmän. Maailman terveysjärjestö suosittelee tätä pitoisuutta hedelmällisessä iässä oleville naisille NTD:iden esiintyvyyden vähentämiseksi.

Folaatin saannin vaikutuksia veren ja virtsan erittymispitoisuuksiin raskauden aikana on tutkittu myös useissa aineenvaihduntatutkimuksissa . Raskaana oleville (∼2. raskauskolmanneksen) ja ei-raskaana oleville naisille annettiin ruokavaliota, joka sisälsi 450 ja 850 µg/vrk foolihappoa (elintarvikefolaattina ja synteettisenä foolihappona) 12 viikon ajan. RBC:n folaattipitoisuudet mitattiin, samoin kuin virtsan folaattikataboliittien ja plasman homokysteiinipitoisuudet. Kaikilla naisilla sekä 450 että 850 µg foolihappoa johti RBC-pitoisuuksiin, jotka olivat yli 906 nmol/l. Keskimääräiset RBC-pitoisuudet olivat 1453 (±252) nmol/l ja 1734 (±209) nmol/l, kun foolihappoa annettiin 450 ja 850 µg. Myös folaattikataboliittien erittyminen virtsaan oli samanlaista kaikilla naisilla. Erityisesti pienemmällä folaattiannoksella raskaana olevat naiset olivat kuitenkin tehokkaampia folaatin säilyttäjiä kuin ei-raskaana olevat naiset. Kaikilla naisilla, jotka saivat 850 µg verrattuna 450 µg:aan, havaittiin suurempi virtsaan erittyminen, mikä viittaa siihen, että folaatin takaisinimeytyminen proksimaalisista tubulussoluista oli saavuttanut saturaatiotason. Lisäksi plasman homokysteiinipitoisuudet (korkeat plasman homokysteiinipitoisuudet viittaavat alhaisiin folaattipitoisuuksiin) olivat vielä alhaisemmat raskaana olevilla kuin ei-raskaana olevilla naisilla, mutta ne eivät eronneet toisistaan folaattilisän tason mukaan. Tämä havainto viittaa siihen, että sekä 450 että 850 µg/vrk folaattia täyttivät tai jopa ylittivät annoksen, joka on tarpeen plasman homokysteiinipitoisuuksien ylläpitämiseksi.

Folaatin/foolihapon mahdollinen myrkyllisyys

Yhdysvaltojen maatalousministeriö (United States Department of Agriculture, USA:n maatalousministeriö, USDA) julkaisee ravintoaineiden ravitsemuksellisia saantiviitteitä, mukaan lukien ravitsemukselliset viiteannokset (RDA-arvot) ja hyväksyttävän saannin ylätasot (UL-arvot). Raskauteen kykenevien naisten folaatin RDA-arvo on 400 µg lisäravinteista ja/tai täydennetyistä elintarvikkeista saadusta folaatista sekä monipuolisesta, elintarvikefolaattia sisältävästä ruokavaliosta . Folaatin RDA-arvo raskauden aikana on 600 µg . Yhdysvaltain maatalousministeriö (USDA) määrittelee UL:n ”korkeimmaksi päivittäiseksi ravintoaineiden saanniksi, joka ei todennäköisesti aiheuta haitallisten terveysvaikutusten riskiä lähes kaikille väestöön kuuluville henkilöille”. Huolestuttavaa liiallisessa folaatin saannissa on se, että se voi peittää ja pahentaa neuropatiaa niillä, joilla on B12-vitamiinin puutos . Tämän riskin perusteella folaatin UL-arvo raskauden aikana on 1 mg lisäravinteista tai täydennetyistä elintarvikkeista 19-vuotiaille ja sitä vanhemmille naisille . UL on 800 µg/vrk 14-18-vuotiaille naisille.

On olemassa vain vähän ja epäjohdonmukaista näyttöä korkeiden foolihappolisäannosten haitallisista vaikutuksista äidille tai sikiölle. Havainnointitutkimuksissa on raportoitu suurten foolihappoannosten käytön lisäävän suulakihalkioiden, spontaanien aborttien, psykomotorisen kehityksen häiriöiden ja lapsuuden hengitysongelmien riskiä . Lisäravinteista saatava 800 µg-5 mg foolihappoa on yhdistetty lisääntyneeseen syövän kehittymisen ja kuolleisuuden riskiin.

Ruokien täydennysravinnolla voidaan merkittävästi lisätä naisten folaatin saantia, ja se saattaa jo nyt tarjota riittävästi foolihappoa NTD:n ehkäisemiseksi . Hiljattain tehdyssä analyysissä, joka koski NHANES 2007-2012 -tutkimukseen osallistuneita hedelmällisessä iässä olevia naisia (12-49-vuotiaita), yli kolmella neljäsosalla oli optimaalinen RBC-folaattipitoisuus ≥906 nmol/l. Keskimääräiset RBC-folaattipitoisuudet olivat korkeammat niillä naisilla, jotka ilmoittivat käyttävänsä lisäravinteita, kuin niillä, jotka eivät käyttäneet lisäravinteita; kuitenkin myös niiden naisten, jotka eivät käyttäneet lisäravinteita, keskimääräiset pitoisuudet olivat > 900 nmol/l .

Johtopäätökset ja suositukset

Suositus, jonka mukaan foolihappoa tulisi antaa päivittäin 4 mg foolihappoannos toistuvien NTD:iden ehkäisyyn, oli mielivaltainen ja perustelematon jo 25 vuotta sitten, mutta se on säilynyt edelleen dogmana myös viimeaikaisessa kirjallisuudessa . Tällä hetkellä ei ole luotettavaa näyttöä siitä, että foolihappo olisi tehokkaampi kuin 1 mg tai jopa pienempi annos primaaristen ja toistuvien NTD:iden ehkäisyssä, varsinkaan silloin, kun elintarvikkeita täydennetään. Kun otetaan huomioon (1) suurten foolihappoannosten heikentynyt imeytyminen, (2) huoli suurten annosten mahdollisista haitallisista terveysvaikutuksista ja (3) lisäravinteiden kohonneet kustannukset, on aika harkita uudelleen 4 mg:n annossuositusta.

Harkittavaksi tulisi ottaa, että kliinistä protokollaa, jota käytetään hoidettaessa naisia, joilla on riski sairastua toistuvaan NTD:hen, muutettaisiin siten, että se heijastaisi naisten yksilöllistä fysiologista folaattitarvetta folaattistatuksen perusteella. Tällä hetkellä kaikille riskiryhmään kuuluville naisille määrätään suuria annoksia foolihappolisää ilman, että heidän folaattitilaansa arvioidaan. Ehdotamme, että lääkärit mittaavat RBC:n folaattipitoisuudet osana rutiininomaista raskaudenaikaista hoitoa ja määräävät tarvittavan määrän foolihappolisää (enintään 1,0 mg) naisen yksilöllisten tarpeiden mukaan tavoitteenaan optimaalisten folaattipitoisuuksien saavuttaminen NTD:n ehkäisemiseksi. Tämä voitaisiin tehdä ilman lisätietoja folaatin/foolihapon saannista, folaattiaineenvaihdunnan geneettisestä vaihtelusta (eli MTHFR-genotyypistä) tai muista tekijöistä, jotka liittyvät suureen NTD:n riskiin. Suurimmassa osassa suunnittelemattomia raskauksia, kun otetaan huomioon foolihapon riittävät pitoisuudet, jotka on dokumentoitu suurimmalla osalla naisista, sama 400-800 µg:n vuorokausiannos näyttäisi kuitenkin riittävältä jopa toistuvissa riskitapauksissa. Vaikka kliiniset tutkimukset, joissa arvioitaisiin uudelleen foolihappoannos, joka tarvitaan toistuvien NTD:iden ehkäisemiseksi elintarvikkeiden täydennysravinnoksi muuttamisen aikakaudella, olisivat ihanteellisia, niitä tuskin tullaan tekemään. Näin ollen lääkärit tarvitsevat ohjeita siitä, miten tällaisia potilaita hoidetaan nykyään. Näyttöä koskeva katsauksemme viittaa siihen, että on järkevää käyttää paljon helpommin saatavilla olevia pienempiä foolihappoannoksia.

Paljastuspöytäkirja

Tekijät eivät ilmoita eturistiriitoja.

Tekijöiden yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot

Tekijänoikeus / Lääkeannostus / Vastuuvapauslauseke

Tekijänoikeus: Kaikki oikeudet pidätetään. Mitään tämän julkaisun osaa ei saa kääntää muille kielille, jäljentää tai käyttää missään muodossa tai millä tahansa tavalla, sähköisesti tai mekaanisesti, mukaan lukien valokopiointi, tallentaminen, mikrokopiointi tai millä tahansa tiedon tallennus- ja hakujärjestelmällä, ilman kustantajan kirjallista lupaa.
Lääkeannostus: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke.
Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja kirjoittajina olleiden henkilöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa viitatuista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.