Syntynyt Potsdamissa 3. elokuuta 1770, Fredrik Vilhelm III seurasi isäänsä Fredrik Vilhelm II:ta Preussin kuninkaana vuonna 1797. Hän aloitti valtakautensa lähettämällä isänsä rakastajattaret ja suosikit pakoon ja antoi ymmärtää, että hän aikoi poistaa kaikki olemassa olevat uskontoa koskevat rajoitukset, lakkauttaa sensuurin ja parantaa talonpoikien asemaa. Pian hän kuitenkin perääntyi konservatiivisen preussilaisen aateliston vastustuksen edessä.
Toisessa koalition sodassa Ranskaa vastaan Fredrik Vilhelm piti kiinni vaarallisesta ja yhä eristäytyneemmästä puolueettomuudesta. Kun Preussi vihdoin liittyi kolmanteen koalitioon, se niitti vain Jenan katastrofaalisen tappion (1806). Sitä seuranneessa Tilsitin rauhassa (1807) kaikki Preussin Puolan ja läntiset alueet – noin puolet sen maa-alasta – oli luovutettava. Tämä katastrofi paljasti Preussin haavoittuvan aseman väkirikkaampien ja mahtavampien naapureiden ympäröimänä ja antoi siten sysäyksen Fredrik Vilhelmin ministerien toteuttamille keskittämisuudistuksille. Näiden uudistusten ansiosta Preussi pystyi aloittamaan uudelleen sodan Napoleonia vastaan vuonna 1813. Saksan historiassa tämä sodan uusiminen tunnetaan vapautussotana, koska Preussin hallitus esitti nimenomaisesti, että se taisteli puhdistaakseen Saksan maaperän vieraasta hyökkääjästä. Vuonna 1815 Wienin kongressi myönsi Preussille tiettyjä uusia maita ja palautti suurimman osan sen menettämistä alueista.
Huolimatta lukuisista vetoomuksistaan saksalaiseen isänmaallisuuteen ja jopa kansallismielisyyteen sodan aikana, sen päätyttyä Fredrik Vilhelm liittyi Wienin kongressin aikana syntyneeseen taantumukselliseen puolueeseen. Hän kieltäytyi lunastamasta lupaustaan antaa Preussille perustuslaki ja määräsi pidätettäväksi lukuisia liberaaleja, jotka olivat antaneet vangita itsensä poliittisen filosofiansa huolimattomaan paljastamiseen. Hänen valtakautensa myöhempiä vuosia leimasi vähentymätön taantumus. Ainoat myönteiset saavutukset olivat Preussin luterilaisen ja kalvinistisen kirkon liitto (1817), joka oli osoitus kuninkaan kasvavasta huolenaiheesta uskonnollisissa kysymyksissä, ja Pohjois-Saksan tulliliiton perustaminen (1834), joka helpotti Preussin poliittisen vallan laajentamista tällä alueella noin kolme vuosikymmentä myöhemmin. Fredrik Vilhelm III kuoli Berliinissä 7. kesäkuuta 1840.