Frontiers in Endocrinology

Introduction

Prolaktinoomat, yksi aivolisäkkeen adenoomista, jotka syntetisoivat prolaktiinia (PRL), muodostavat jopa 45 % kaikista aivolisäkkeen adenoomista, ja niihin liittyy kliinisessä käytännössä runsaasti hyperprolaktinemian mukaisia oireita (1). Prolaktinoomapotilailla yleisimpiä oireita ovat galaktorrea tai kuukautishäiriöt naisilla sekä libidon menetys ja erektiohäiriöt miehillä (2). Kasvaimen koon mukaan prolaktinoomat luokitellaan mikroprolaktinoomaksi (<10 mm halkaisija) tai makroprolaktinoomaksi (≥10 mm halkaisija). Mikroprolaktinoomilla on suhteellisen alhainen PRL:n eritys ja parempi ennuste, kun taas makroprolaktinoomiin liittyy useammin erityisiä vaikeuksia hoidossa niiden suuren PRL:n erityksen ja aggressiivisen biologisen käyttäytymisen vuoksi (3, 4).

Kliinisessä käytännössä dopamiiniagonisteja (DA) suositellaan ensilinjan hoidoksi potilaille, joilla on prolaktinooma, kasvaimen tilavuuden kontrolloimiseksi, PRL:n erityksen normalisoimiseksi, hermosto-oireiden lievittämiseksi ja aivolisäkkeen normaalien toimintojen palauttamiseksi (5-7). Kirurgisia hoitoja pidetään toisen linjan hoitona vain potilaille, jotka eivät siedä suuria annoksia DA-lääkkeitä tai jotka eivät reagoi DA-lääkkeisiin (5). Pitkäaikaiset lääkehoidot DA-lääkkeillä, mukaan lukien bromokriptiini (BRC) ja kabergoliini (CAB), ovat erittäin tehokkaita estämään kasvaimen lisääntymistä useimmissa tapauksissa (8). On kuitenkin monia potilaita, jotka ovat refraktorisia tai sietämättömiä lääkehoidoille. Useissa tutkimuksissa on havaittu hyperprolaktinemian uusiutumista lääkehoidon lopettamisen jälkeen (9-11). Vielä pahempaa on, että DA-lääkkeiden haittavaikutukset sydänläppiin ovat viime aikoina herättäneet paljon huomiota (12, 13). Toistaiseksi kirurgiset hoidot on valittu ensisijaisiksi hoitomuodoiksi vain erityistilanteissa, kuten aivolisäkekasvaimen apopleksiassa, akuutissa näön heikkenemisessä, kallon hypertensiossa tai potilaan toiveiden perusteella (14, 15). Koska nykyaikaiset neurokirurgiset tekniikat aivolisäkkeen lähestymistapoja varten ovat kehittyneet huomattavasti viime vuosikymmeninä, erityisesti endoskooppisen transsfenoidaalisen kirurgian kehittymisen ansiosta, PRL-taso on normalisoitunut ja sukurauhasen toiminta palautunut kasvaimen täydellisen resektion jälkeen, ja vakavia komplikaatioita on esiintynyt harvoin uusissa tapauksissa (16-18).

Vaikka on yleisesti hyväksytty, että prolaktinoomat reagoivat hyvin DA-hoitoon ja PRL-tason normalisoituminen voidaan saavuttaa suurimmalla osalla potilaista pitkäaikaisen intervention aikana, hyperprolaktinemian uusiutumista suurella osalla potilaista oli havaittu lääkkeiden lopettamisen jälkeen eri tutkimuksissa. Prolaktinoomapotilaiden parhaan ennusteen saavuttamiseksi optimaalisista hoitostrategioista keskustellaan edelleen, ja ne saattavat aiheuttaa vaikeuksia kliinikoille. Antaaksemme näyttöön perustuvia suosituksia kliinisille työntekijöille teimme meta-analyysin vertaillaksemme PRL:n pitkäaikaisen normalisoitumisen tehokkuutta ensisijaisen lääkehoidon ja ensisijaisen kirurgisen hoidon välillä potilailla, joilla on prolaktinooma. Tavoitteenamme on antaa mikroprolaktinooman ja makroprolaktinooman pitkäaikaisremissiomahdollisuus.

Metodit

Tässä artikkelissa noudatettiin PRISMA-ohjeita (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (19).

Kelpoisuuskriteerit

1. Potilaat, joilla on tietty diagnoosi mikroprolaktinooma tai makroprolaktinooma. Ei ikä- ja sukupuolirajoituksia.

2. Mukaan otettiin potilaat, jotka saivat ensilinjan hoitona joko DA-hoitoja (rajoitettu BRC:hen ja CAB:hen) tai kirurgisia hoitoja eri lähestymistavoilla. Potilaat, jotka saivat DAs-hoitoa ennen leikkausta, suljettiin pois leikkausryhmästä. Potilaat, jotka saivat radio- tai leikkaushoitoa ennen DAs-toimenpidettä, suljettiin pois lääkitysryhmästä.

3. Lääkitysryhmä:

(1) Hoidon kestoaika oli vähintään 2 vuotta, ja PRL:n normalisoituminen on vahvistettava vankoilla tiedoilla hoidon aikana (5).

(2) Potilaiden seurantatutkimusjakso oli vähintään 12 kuukautta lääkkeen lopettamisen jälkeen. Potilaat, jotka tulivat raskaaksi tänä aikana, suljettiin pois. Remission osuus DA-lääkkeiden lopettamisen jälkeen on ilmoitettava tai se voidaan laskea.

(3) Lisätiedot, kuten sukupuoli, ikä, DA-lääkkeiden keskimääräinen annos ja PRL:n keskiarvo ennen hoitoa, on ilmoitettava.

Leikkausryhmä:

(1) Potilaan seuranta-aika oli vähintään 12 kuukautta leikkauksen jälkeen. Pitkän aikavälin remissioprosentti olisi ilmoitettava tai laskettava.

(2) DA:n ylläpito leikkauksen jälkeen olisi mainittava, jos se on tarpeen.

(3) Lisätiedot, kuten sukupuoli, ikä, DA:n keskimääräinen annos ja keskimääräinen PRL ennen leikkausta, olisi ilmoitettava. On parempi, jos lyhytaikainen remissioprosentti heti leikkauksen jälkeen ilmoitettaisiin.

4. Teimme yhteenvedon kaikentyyppisistä tutkimuksista, mukaan lukien tapausraportit, joissa oli vähintään 3 koehenkilöä.

Hakustrategia

Haulla etsittiin seuraavia tietokantoja, jotta löydettäisiin artikkeleita, joissa käsiteltiin lääkkeellisillä tai kirurgisilla strategioilla hoidettuja prolaktioomia: Medline/PubMed, EMBASE/Ovid ja Web of Science. Haut suoritettiin heinäkuussa 2018 käyttäen avainsanoina ”prolaktinooma”, ”prolaktiinia erittävä aivolisäkkeen adenooma”, ”hyperprolaktinemia”, ”lääkehoito”, ”dopamiiniagonisti” ja ”kirurginen hoito” eri yhdistelminä. Hakustrategia muokattiin kullekin tietokannalle sopivaksi. Emme asettaneet mitään kielirajoituksia. Teimme myös manuaalisen haun kunkin kohdeartikkelin lähdeluetteloista hankkiaksemme lisää asiaan liittyviä tutkimuksia. Käynnissä olevien merkityksellisten kliinisten tutkimusten tunnistamiseksi tehtiin lisähaku myös ClinicalTrials.gov-sivustolla.

Tutkimusten poiminta

Qianquan Ma (ensisijainen tarkastaja) ja Jun Su (toissijainen tarkastaja) seuloivat itsenäisesti jokaisen hakumenettelyssä löydetyn artikkelin otsikot ja tiivistelmät ja hankkivat kokotekstiversiot kaikista potentiaalisesti tukikelpoisista tutkimuksista. Kun kokotekstiartikkelit oli haettu, tarkastajat tarkistivat tutkimukset uudelleen ja sovelsivat kelpoisuuskriteerejä sulkeakseen pois muita artikkeleita. Kaikista erimielisyyksistä päästiin lopulliseen yhteisymmärrykseen useiden vakavien keskustelujen jälkeen. Tapauksissa, joissa tutkimuksista saatiin vain vähän tietoa interventiosta tai hoidon jälkeisistä tuloksista, kirjoittajiin otettiin yhteyttä tietojen toimittamiseksi yksityiskohtaisesti. Täydellinen tietojen poiminta tietojen poimintalomakkeella saatiin päätökseen sen jälkeen, kun tarkastajat olivat itsenäisesti tunnistaneet tapaukset jokaisesta kohteena olevasta artikkelista ja päässeet lopulliseen yhteisymmärrykseen. Tiedonottolomake sisälsi seuraavat tiedot ilmoitetuista potilaista, hoitotoimenpiteistä, kliinisistä tuloksista ja tutkimuksen laatumittareista.

Tilastollinen analyysi

Tiedot esitetään frekvensseinä, keskiarvona ± keskihajonta tai mediaanina (vaihteluväli). 1-näytteen Kolmogorov-Smirnovin testillä tutkittiin, jakautuvatko näytteet normaalisti. Sukupuolen, iän, keskimääräisen PRL-tason ennen hoitoa ja pitkäaikaisen remissioasteen erot arvioitiin Mann-Whitney-U-testillä. Forest plotit tehtiin käyttäen R-ohjelmiston versiota 3.4.0 ja pakettia ”Meta”. Kaikki muut tilastolliset analyysit tehtiin kaupallisilla tilasto-ohjelmistoilla (IBM SPSS Statistics 24.0). Arvoa P < 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä.

Tulokset

Tutkimustulokset

Tutkimusstrategiamme tulokset on esitetty kuvassa 1. Mahdollisesti merkitykselliset julkaisut tunnistettiin kirjallisuushaun avulla useista tietokannoista ennen heinäkuuta 2018. Artikkeleiden otsikoiden ja tiivistelmien nopean läpikäynnin perusteella tunnistimme 76 artikkelia potentiaalisiksi kohteiksi jatkotutkimuskohteiksi kokotekstianalyysiä varten. Artikkeleita oli 8 ilman kokotekstiä, ja suurin osa niistä oli tallennettu yksinomaan EMBASE-tietokantaan. Kelpoisuuskriteerien yksityiskohtaisen arvioinnin jälkeen lopulliseen meta-analyysiin sisällytettiin 13 julkaisua, joissa oli yhteensä 809 potilasta (9-11, 20-29). Taulukossa 1 on yhteenveto 13 artikkelin yksityiskohdista.

Toimenpiteiden kliiniset tulokset

Heterogeenisuuden mahdollisten lähteiden arvioimiseksi suoritimme Mann-Whitney-U-testin tekijöille lääkekohortin ja leikkauskohortin välillä. Iän, sukupuolen ja hoitoa edeltävien PRL-tasojen osalta ei havaittu tilastollisia eroja (taulukko 1).

Lääkitys vs. leikkaus ensilinjan hoitona kaikkien prolaktiininoomien pitkäaikaisen remissioprosentin suhteen

Lääkitys- ja leikkauskohortin vaikutuksen koon suuren heterogeenisuuden vuoksi (I2 = 70 %, P < 0,01) meta-analyysissä käytettiin satunnaisvaikutusten mallia. Tulokset on esitetty kuvassa 2. Pitkän aikavälin remissioprosentti oli 52 % (95 % CI: 0,43-0,61) DA-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna 88 %:iin (95 % CI: 0,82-0,92). Näiden kahden ryhmän välillä havaittiin merkitsevä ero (P = 0,001), Taulukko 2.

Medication vs. Surgery as First-Line Treatment on the Long-Term Remission Rate of Microprolactinomas

Korkea heterogeenisuus havaittiin myös lääkityskohortissa (I2 = 61 %, P = 0.03), joten valitsimme analyysiin satunnaisvaikutusmallin. Kuviossa 3 esitetyt tulokset osoittivat korkeamman pitkäaikaisen remissioprosentin leikkauskohortissa, 91 % (95 % CI: 0,84-0,95) kuin DA-kohortissa, 60 % (95 % CI: 0,50-0,69). Samaan aikaan taulukko 2 osoitti merkittävän eron (P = 0,002).

Lääkitys vs. leikkaus ensilinjan hoitona makroprolaktinoomien pitkäaikaiseen remissioprosenttiin

Tutkimuksissa ei havaittu heterogeenisuutta (I2 = 0 %, P = 0,45; I2 = 0 %, P = 0,74). Satunnaisvaikutusmalli analysoitiin tätä tutkimusta varten. Kuviossa 4 esitetyt tiedot osoittivat johdonmukaisia tuloksia kaikkien ja mikroprolaktinoomien osalta. Parempi ennuste todettiin leikkauskohortissa, 77 % (95 % CI: 0,66-0,86) kuin lääkekohortissa, 43 % (95 % CI: 0,36-0,49). Merkittävä ero näkyy myös taulukossa 2 (P = 0,003).

Risk of Bias

Yksittäisen tutkimuksen vaikutus kokonaisriskiin arvioitiin graafisesti funnelplottien avulla. Suppilon muotoinen, jonka kärki oli lähellä symmetriaa, mikä osoitti, että millään tutkimuksella ei ollut suurta vaikutusta tuloksiin. Julkaisujen suhteellisen vähäinen määrä kirurgisessa kohortissa voi kuitenkin johtaa harhan riskiin. Tutkimukset, joita ei ole saatavilla ilman kokotekstiä, saattavat olla toinen syy harhan riskiin.

Keskustelu

Prolaktinoomien yleisimmin suositellut hoidot ovat CAB ja BRC. Molemmille lääkkeille on ominaista, että ne aktivoivat prolaktinoomasoluissa ilmentyvää dopamiinireseptoria, aiheuttavat siten solukuolemaa, vähentävät solujen aineenvaihduntaa ja estävät PRL:n tuotantoa ja eritystä (30, 31). On osoitettu, että CAB on tehokkaampi ja paremmin siedetty kuin BRC ja että sitä käytetään harvemmin (32, 33). Pitkäaikaista DA-hoitoa saavilla potilailla on kuitenkin viime aikoina ilmennyt tunnettujen haittavaikutusten, kuten päänsäryn, huimauksen, pahoinvoinnin ja oksentelun lisäksi myös huoli sydänläppien poikkeavuuksien lisääntyneestä riskistä (34, 35). Huolimatta siitä, että DA-hoitoa on sovellettu prolaktinoomia sairastaviin potilaisiin suurella menestyksellä, melko harvoilla potilailla on raportoitu hyperprolaktinemian uusiutumista lääkkeiden lopettamisen jälkeen, vaikka he täyttivät tiukat lopettamiskriteerit hoidon keston aikana (9, 10, 25). Saatuaan riittävän DA-hoidon kahden vuoden ajan, jolloin PRL-taso normalisoitui ja kasvainmassa pieneni selvästi (50 % tai enemmän), hyperprolaktinemian uusiutuminen lääkkeiden lopettamisen jälkeen on edelleen mahdollista, mikä viittaa siihen, että lääkehoito ei voi taata pitkäaikaista remissiota edes DA-hoitoihin reagoivilla potilailla. Toistaiseksi aivolisäkekirurgia on hyväksytty toisen linjan hoitona lääkehoitoon vastaamattomille tai niille, jotka eivät siedä DA-lääkkeiden sivuvaikutuksia. Sitä pidetään myös ensilinjan hoitona erityistilanteissa, kuten intratumoraalisen verenvuodon tai aivoinfarktin yhteydessä (36). Kun otetaan huomioon nykyaikaisen neurokirurgian kehittyneisyys, erityisesti endoskooppisten transsfenoidaalitekniikoiden kehittyminen, suurempi resektioiden laajuus ja parempi turvallisuus voidaan saavuttaa laajemman näkökentän ansiosta leikkausten aikana. Endoskooppinen lähestymistapa tarjoaa tehokkaamman ja turvallisemman kasvainkudoksen resektion paremman lähikuvan ja laajemman näkymän leikkausalueen sisällä. Näin voidaan tunnistaa ja säilyttää enemmän normaalia hermokudosta manipulaation aikana (37). Korkeammat hormonien palautumisprosentit ja näkökyvyn paraneminen sekä leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden vähäisempi esiintyvyys viittaavat siihen, että tehokas nykyaikainen aivolisäkekirurgia voi olla vaihtoehtoinen strategia prolaktiinoomien hoidossa (21, 38). Lisäksi todisteet osoittivat, että kirurgiset paranemisprosentit ovat alhaisemmat potilailla, jotka saivat DA-hoitoa ennen leikkausta, mikä saattaa johtua lääkkeen aiheuttamasta kasvaimen fibroosista (39, 40). Tästä näkökulmasta meillä on syytä pohtia lääkityksen ja leikkauksen välillä, kumpi on optimaalinen valinta prolaktinoomiin, erityisesti potilailla, joilla on mikroprolaktinooma ja matala PRL-taso.

Vertaillaksemme suoraan lääkehoidon ja leikkaushoidon pitkäaikaisia remissioprosentteja suoritimme meta-analyysin potilailla, jotka saivat leikkaushoitoa ensilinjan hoitona, ja potilailla, joita hoidettiin DAs:lla ensilinjan hoitona. Lääkehoitokohorttiin valitsimme potilaat, jotka täyttivät lääkkeiden vieroituskriteerit, mikä osoittaa, että he olivat herkkiä DA-lääkkeille ja saavuttivat PRL-tason normalisoitumisen hoitotoimenpiteissä. Tämän vuoksi potilaat, joilla oli resistenssi tai intoleranssi lääkehoitoja kohtaan, jätettiin tämän tutkimuksen ulkopuolelle. Tavoitteenamme tässä tutkimuksessa oli arvioida eri toimenpiteet hyväksyneiden potilaiden ennustetta, joten pitkän aikavälin remissioprosentti oli ainoa mittaustapa. Yllättäen tämän yhdistetyn analyysin tulokset osoittivat, että leikkauskohortin pitkäaikaiset remissioprosentit olivat merkittävästi korkeammat paitsi prolaktinoomien kokonaismäärissä myös mikroprolaktinoomissa ja makroprolaktinoomissa. Tutkimuksessamme 91 prosentin remissioprosentti on hieman korkeampi kuin aiemmin raportoidut 82-86 prosentin kirurgiset remissioprosentit mikroprolaktinoomapotilailla (41-44). Uusiutumisprosentti 77 % on lähes samanlainen kuin makroprolaktinoomapotilaiden osalta raportoidut tiedot, jotka vaihtelevat 48-76 %:n välillä (45-47). Kummassakaan leikkauskohortin tutkimuksessa ei todettu kuolleisuutta. Ohimenevä diabetes insipidus, aivo-selkäydinnesteen nuha, näön menetys sekä silmänliikehermon ja hermo abducensin pareesi olivat tärkeimpiä sairastumisia, joita esiintyi harvoin. Joissakin tutkimuksissa todettiin myös muutaman potilaan postoperatiivinen hypokortisismi. Vaikka ensisijaisesti kirurgisten hoitojen pitkän aikavälin kliiniset tulokset olivat huomattavasti paremmat kuin ensisijaisesti DA-hoitojen, useimmissa leikkauskohorttiimme kuuluvissa tutkimuksissa mainittiin DA-hoidon merkityksetön vaikutus potilaisiin, joiden PRL-taso oli leikkauksen jälkeen hallitsematon, mikä osoitti monihoitostrategian tarpeellisuuden joissakin tapauksissa. Kun otetaan huomioon, että lähes 10-20 prosenttia potilaista ei reagoi DA-hoitoon PRL:n normalisoitumisen suhteen tai ei siedä sivuvaikutuksia (48, 49), ja tämä osa potilaista jätettiin pois lääkityskohortistamme, kliinisten remissioiden kokonaismäärät potilailla, joita hoidetaan DA-hoidoilla ensilinjan hoitona, on oltava vielä alhaisemmat kuin tutkimuksemme tulokset. Lisäksi eräässä toisessa tutkimuksessa osoitettiin korkean kirurgisen remissioprosentin yhteys preoperatiivisiin RRL-tasoihin. Potilaista, joiden preoperatiiviset PRL-tasot olivat < 100 ng/ml, 92 prosentilla ja potilaista, joiden preoperatiiviset PRL-tasot olivat välillä 101-200 ng/ml, 75 prosentilla oli lupaava kliininen ennuste, kun taas potilaista, joiden preoperatiiviset PRL-tasot olivat >200 ng/ml, vain 37 prosentilla onnistui leikkaus (50). Tältä osin on järkevää, että kokenut ja taitava neurokirurgi suosittelee kirurgista hoitoa ensisijaisena vaihtoehtona paremman pitkän aikavälin ennusteen saavuttamiseksi, erityisesti potilailla, joilla on mikroprolaktinooma tai alhainen preoperatiivinen PRL-taso. DA:n ylläpidon tai sen puuttumisen tulisi riippua postoperatiivisesta PRL-tasosta.

Joitakin tutkimuksia on viime aikoina tehty myös analyysejä, joissa on vertailtu kahden strategian vaikutusta prolaktinoomapotilaiden hoidon kokonaiskustannuksiin ja elämänlaatuun. Kustannusvaikuttavuusanalyysin tiedot osoittivat, että lääkitys oli kalliimpi ja tehottomampi kuin leikkaus nuorilla mikroprolaktinoomapotilailla, joiden elinajanodote oli >10 vuotta (51). Eräässä toisessa tutkimuksessa suoritettiin lisäksi herkkyysanalyysi ja osoitettiin, että leikkaus oli kustannustehokkaampi prolaktinoomien hoito kuin lääkehoito tai potilaiden monenlaiset ominaisuudet (52). Samaan aikaan toiset tutkimukset osoittivat, että kirurgisesti hoidetuilla potilailla oli samanlainen elämänlaatu kuin terveillä kontrolleilla (53), kun taas DA:lla hoidetuilla potilailla elämänlaatu on heikentynyt erityisesti lisääntyneen ahdistuksen ja masennuksen vuoksi (54, 55).

Limiitit

Tämän meta-analyysin rajoitukset on syytä mainita. Ensinnäkin, koska prolaktinoomien ensilinjan kirurgiseen hoitoon keskittyviä tutkimuksia on julkaistu vähän, potilaiden määrä leikkauskohortissa oli paljon pienempi kuin lääkekohortissa. Vaikka pitkän aikavälin remissioprosentit ovat paljon korkeammat leikkaushoitoa saaneilla potilailla, suhteellisen pienestä otoskooksi jäävästä näytemäärästä johtuva vääristymä on mahdollinen, erityisesti makroprolaktinoomien alaryhmässä. Alkuperäisissä tutkimuksissa saattaa esiintyä myös julkaisuvirheitä. Toiseksi leikkauksen jälkeisen DA-hoidon yksityiskohdat kirurgisessa kohortissa eivät olleet selviä, joten meidän on mahdotonta verrata tarkkaa annosta ja kestoaikaa leikkausten jälkeen DA-hoitoa saavilla potilailla ja potilailla, jotka hyväksyvät DA-hoidon ensilinjan hoitona. Nämä kysymykset korostavat DA-hoidon ja transsfenoidileikkauksen arvioinnin tärkeyttä pitkäaikaisten remissioprosenttien, lääkkeiden haittavaikutusten ja kirurgisten komplikaatioiden suhteen satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa prolaktinoomapotilaiden keskuudessa. Kolmanneksi, koska jätimme lääketieteellisestä kohortista pois niiden potilaiden ryhmän, jotka eivät siedä DA-hoitoja tai ovat resistenttejä niille, tutkimuksemme pitkäaikaiset remissioprosentit eivät voi edustaa yleisiä remissioprosentteja. Lääkehoitoa saavien potilaiden yleisten remissioprosenttien pitäisi olla vielä alhaisempia kuin tutkimuksessamme. Neljänneksi, vaikka katsoimme, että kirurginen toimenpide voi olla potilaiden ensimmäinen vaihtoehto, leikkausindikaatioita ei ole standardoitu asiakirjassamme. Lisätutkimukset ovat perusteltuja tällaisten tietojen tunnistamiseksi yksityiskohtaisesti. Viidenneksi, yksityiskohtaisten tietojen rajallisuuden vuoksi prolaktinoomat jaettiin vain mikro- ja makroalaryhmiin. Tässä tutkimuksessa ei sovellettu jättiläisprolaktinoomien määritelmää, mikä johti täydellisen ymmärryksen puuttumiseen tämäntyyppisistä invasiivisista prolaktinoomista. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan havainnollistaa paras hoitostrategia jättiläisprolaktinoomia vastaan.

Johtopäätös

Kokonaisuutena nykyaikainen transsfenoidaalinen leikkaus voi olla optimaalinen pitkän aikavälin remissioprosentin kannalta, ja näin ollen se vaikuttaa kohtuulliselta vaihtoehtoiselta strategialta erityisesti potilailla, joilla on mikroprolaktinooma. Lisäksi kirurgisten toimenpiteiden on raportoitu hyödyttävän myös potilaiden taloudellisia kustannuksia ja elämänlaatua. Ensilinjan kirurgisen hoidon jälkeen DA-lääkkeiden antamista olisi harkittava leikkauksen jälkeisen PRL-tason perusteella parhaan kliinisen lopputuloksen saavuttamiseksi.

Tekijöiden panos

QM, JS ja QL ideoivat ja suunnittelivat kokeet. QM, JS, YL ja ML suorittivat kokeet. YL, JW ja QM analysoivat tiedot. QM, JW, JS ja WL kirjoittivat käsikirjoituksen. QL valvoi koko työtä. QM, JS, YL, JW, WL, ML ja QL antoivat lopullisen hyväksynnän julkaistavalle versiolle.

Rahoitus

Tätä työtä tuettiin Kiinan tiede- ja teknologiaministeriön kansallisen avainteknologian tutkimus- ja kehitysohjelman (apurahanumero 2014BAI04B01) ja Kiinan kansallisen luonnontieteellisen säätiön (apurahanumero 31771630) apurahoilla.

Conflict of Interest Statement

Tekijät ilmoittavat, että tutkimus suoritettiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

Kiitokset

Kaikki tähän tutkimukseen osallistuneet ovat mukana kirjoittajaluettelossa.

.