Frontiers in Neurology

Chronic Traumatic Encephalopathy (CTE) is a distinctive tau-protein associated neurodegenerative disease. CTE-diagnoosit ovat lisääntyneet urheilijoilla, erityisesti amerikkalaisen jalkapallon pelaajilla, sekä sotaveteraaneilla taisteluolosuhteissa (1, 2). Vaikka CTE on tunnustettu julkisesti vasta suhteellisen hiljattain, se kuvattiin ensimmäisen kerran ”punch drunk” -oireyhtymänä Martlandin ja muiden klassisessa artikkelissa (3). Raportissa keskityttiin useisiin nyrkkeilijöihin, jotka olivat saaneet toistuvia päähän kohdistuneita iskuja uransa aikana ja joilla oli sekä psykiatrisia oireita että vakavia muistin ja neurokognitiivisia puutteita, jotka muistuttivat tyypillisiä dementiapotilaita (3). Tautinimikkeistöstä kehittyi ”dementia pugilistica” (4) ja lopulta CTE vuonna 1949 (5).

CTE:llä on ainutlaatuinen neuropatologinen piirre, joka koostuu fosforyloidun taun (p-tau) kerääntymisestä sulciin ja perivaskulaarisiin alueisiin, mikroglioosista ja astrosytoosista. Nämä patologiset muutokset johtavat etenevään heikentävään neurodegeneraatioon. Patologisen etenemismallin perusteella CTE jaetaan neljään eri vaiheeseen (kuva 1). Vaiheen I CTE:ssä aivot näyttävät karkeasti katsottuna normaaleilta, mutta p-tau:ta esiintyy rajallisessa määrässä paikkoja, usein lateraalisessa ja frontaalisessa aivokuoressa sekä pienten verisuonten läheisyydessä sulcien syvyydessä. Locus coeruleuksessa saattaa esiintyä niukasti neurofibrillaarisia kyhmyjä (NFT) ja neuriitteja. Vaiheessa II voidaan havaita paikallisia makroskooppisia poikkeavuuksia. Karkeissa anatomisissa leikkauksissa ja neurokuvantamisessa havaitaan sivukammioiden laajentuminen, cavum septum pellucidum, jossa on tai ei ole fenestraatiota, sekä locus coeruleuksen ja substantia nigran kalpeus. Sulcien syvyydessä on useita p-tau-pesäkkeitä, ja kuvio leviää. Vaiheessa III useimmissa karkeissa patologisissa leikkauksissa on makroskooppisia poikkeavuuksia. Aivojen kokonaispainon lasku, lievä otsa- ja ohimolohkojen surkastuminen ja kammioiden laajeneminen. Puolella CTE-potilaista on septumipoikkeavuuksia, mukaan lukien cavum septum pellucidum. P-tau-patologia leviää ja koskee otsa-, ohimo-, parietaali- ja saarekekuorta. Vaiheessa IV aivojen paino vähenee dramaattisesti, ja aivojen painon on raportoitu olevan 1 000 grammaa (verrattuna 1 300-1 400 grammaan normaaleissa aivoissa). Otsa- ja keskimmäiset ohimolohkot sekä anterioriset talamit surkastuvat syvästi. Myös valkean aineen radat surkastuvat. Suurimmalla osalla neljännen vaiheen potilaista on septumipoikkeavuuksia. P-taudin leviäminen vaikuttaa useimpiin alueisiin, mukaan lukien kalkariininen aivokuori (7, 8). Fosforyloituneen 43 kDa:n TAR-DNA:ta sitovan proteiinin (TDP-43) poikkeavuuksia nähdään myös useimmilla CTE-potilailla. Myös parenkymaalinen TDP-43-patologia on luonteeltaan progressiivista, kuten p-taun anatominen leviämismalli. TDP-43:n immunoreaktiivisuutta todetaan lähes kaikissa IV-vaiheen tautitapauksissa (7).

CTE:n kliinistä fenotyyppiä ei ole vielä selkeästi määritelty. Seuraavissa kappaleissa hahmotellaan yrityksiä luonnehtia CTE-oireita tautiprosessin eri vaiheissa (taulukko 1). McKeen luokituksen mukaan vaiheessa I tyypillinen CTE-potilas on oireeton tai saattaa valittaa lieviä lyhytkestoisen muistin puutteita ja masennusoireita. Lievää aggressiivisuutta voidaan havaita. Vaiheessa II mieliala- ja käytösoireisiin voi kuulua käytöspurkauksia ja vakavampia masennusoireita. Vaiheessa III potilailla on tyypillisesti enemmän kognitiivisia puutteita, kuten muistin heikkenemistä, toimeenpanovoiman puutteita, visuospatiaalisia toimintahäiriöitä ja apatiaa. Vaiheessa IV potilailla esiintyy pitkälle edenneitä kielellisiä puutteita, psykoottisia oireita, kuten vainoharhaisuutta, motorisia puutteita ja parkinsonismia.

Jordan ym. (10) olivat ensimmäisiä, jotka luonnehtivat tautia kliinisesti. He jakoivat CTE:n kliiniset oireet kolmeen osa-alueeseen: käyttäytymiseen/psykiatriseen, kognitiiviseen ja motoriseen. Käyttäytymisen ja psykiatrian osa-alueeseen kuuluivat aggressiivisuus, masennus, apatia, impulsiivisuus, harhaluulot, mukaan lukien vainoharhaisuus, ja itsetuhoisuus. Kognitiiviseen osa-alueeseen kuuluivat heikentynyt tarkkaavaisuus ja keskittymiskyky, muistihäiriöt, toimeenpanevien toimintojen häiriöt, visuospatiaaliset toimintahäiriöt, kielelliset häiriöt ja dementia. Motorisiin piirteisiin kuuluivat dysartria, kävelyhäiriöt, ataksia ja koordinaatiohäiriöt, spastisuus ja parkinsonismin piirteet, kuten vapina. Näiden kliinisten piirteiden sekä olemassa olevien neuropatologisten tietojen perusteella määriteltiin neljä diagnostista alatyyppiä, nimittäin ”varma”, ”todennäköinen”, ”mahdollinen” ja ”epätodennäköinen” CTE.

Stern ym. (11) ja siihen liittyvät tapausraportit (14, 15) poikkesivat toisistaan kuvauksessaan tyypillisestä CTE:tä sairastavasta potilaasta käsitteellistämällä kliinisen oireilun kahteen erilliseen alatyyppiin. Ensimmäisessä alatyypissä esiintyi lähinnä käyttäytymis- ja mielialamuutoksia ja toisessa lähinnä kognitiivisia häiriöitä. Valtaosalle mielialan/käyttäytymisen alatyypin potilaista kehittyi taudin edetessä kognitiivisia puutteita. Kuitenkin suhteellisen harvoilla kognitiivisen ryhmän potilailla ilmeni mielialan tai käyttäytymisen muutoksia sairauden aikana. Sternin ym. tutkimuksessa (11) kognitiivisen ryhmän potilailla oli huomattavasti suurempi todennäköisyys sairastua dementiaan. He olivat myös huomattavasti vanhempia diagnoosihetkellä kuin mieliala- tai käyttäytymisryhmän potilaat. CTE-potilaiden käyttäytymiseen liittyvä alaryhmä voi muistuttaa potilaita, jotka kärsivät käyttäytymisvariantista frontotemporaalisesta dementiasta (bvFTD), mikä tekee kliinisestä diagnoosista haastavamman. Tyypillisiä bvFTD:lle ominaisia käyttäytymisilmiöitä, kuten apatiaa ja estyneisyyttä, ei kuitenkaan useinkaan esiinny CTE-potilailla (11, 16). Kun otetaan huomioon bvFTD:n luontainen heterogeenisuus sekä molempien sairauksien samankaltainen tauopaattinen luonne, bvFTD:n ja CTE:n erottaminen toisistaan on diagnostinen haaste.

CTE:n käytösoireista itsemurhan ja CTE:n välinen yhteys on edelleen kirjallisuudessa tutkittu aihe. Aiemmat tutkimukset, kuten Omalun ym. raportoima sarja viidestä ammattilaisurheilijasta, joilla oli vahvistettu CTE-diagnoosi (17), olivat viitanneet vahvaan yhteyteen CTE:n ja itsemurhan välillä. Kirjoittajat ehdottivat lisäksi, että CTE-populaatiossa esiintyvän itsetuhoisen/parasuitsidisen käyttäytymisen etiologia saattaisi osittain johtua tauopatiasta neurofibrillaaristen tanglien ja hermosäikeiden muodossa strategisissa limbisissä aivojen ytimissä, kuten locus ceruleuksessa. Maroon et al. (18) tarkastelivat 153 patologisesti vahvistettua CTE-tapausta, jotka julkaistiin vuosina 1954-2013. He raportoivat itsemurhien esiintyvyyden CTE-populaatiossa ja tapaturmaisten kuolemantapausten olevan 11,7 ja 17,5 prosenttia, mikä on huomattavasti korkeampi kuin yleisen väestön tasot, jotka ovat vastaavasti 1,5 ja 4,8 prosenttia (18). Vastakkaisen näkemyksen kannattajat esittävät, että itsemurhia on raportoitu enimmäkseen CTE:n varhaisemmissa vaiheissa, ja taudin etenemisen ja itsemurhien välinen yhteys on tällä hetkellä edelleen epäselvä (19).

Gardnerin ym. 158 tapaustutkimuksen meta-analyysissä (12) CTE:n kliiniset oireet jaettiin ”klassisiin” vs. ”nykyaikaisiin” CTE:n oireisiin, jotta voitiin erottaa toisistaan vanhempi, enimmäkseen nyrkkeilijöihin keskittynyt CTE:n tapaustapauksia koskeva kuvaus kehittyneempään kliiniseen kuvaukseen, joka pätee myös amerikkalaisiin amerikkalaisiin ammattijalkapalloilijoihin. ”Klassisiin” CTE-oireisiin kuuluivat tyypillisesti dysartria, liikkumisvaikeudet ja myöhemmin etenevät muistihäiriöt, kun taas ”moderniin” CTE-kuvaukseen kuului myös neuropsykiatrisia oireita, kuten masennusoireita, vainoharhaisuutta, sosiaalista vetäytymistä ja eristäytymistä, heikentynyttä arvostelukykyä ja aggressiivisuutta. Kognitiiviset puutteet, kuten muistin heikkeneminen, toimeenpanohäiriöt, kielen ja tiedonkäsittelyn puutteet ilmenevät myöhemmin tautiprosessin edetessä (12).

Sen vuoksi, että CTE:n määritelmä riippuu ensisijaisesti patologisista piirteistä, on ehdotettu vaihtoehtoista kliinistä termiä traumaattisen enkefalopatian oireyhtymä (Traumatic Encephalopathy Syndrome, TES), jota ovat ehdottaneet muun muassa Montenigro ja muut tutkittavat (13), ja se kuvaa toistuvien aivovammojen (TBI:iden) aiheuttamia kliinisiä seurannaisvaikutuksia. Kirjoittajat perustivat tämän luokituksen 202 julkaistun tapauksen tarkasteluun. TES on kattavampi diagnoosi, ja se voidaan jakaa neljään alaluokkaan, joihin kuuluvat TES:n käyttäytymis-/mielialavariantti, TES:n kognitiivinen variantti, TES:n sekamuotoinen variantti ja TES:n dementia. Ehdotettu TES-diagnoosi perustui viiteen yleiseen kriteeriin, kolmeen keskeiseen kliiniseen piirteeseen ja yhdeksään tukevaan piirteeseen. Olemassa olevien biomarkkereiden* (taulukko 1) avulla ehdotettiin diagnostisia lisäominaisuuksia, joihin kuuluivat ”todennäköinen”, ”mahdollinen” ja ”epätodennäköinen” CTE (9, 13). Ehdotettu TES-diagnoosi sisälsi myös ajallisia määritteitä, ja niihin kuuluivat ”etenevä kulku”, ”vakaa kulku” ja ”tuntematon/epäjohdonmukainen kulku”. Jos kliiniseen taudinkuvaan kuului myös motorisia oireita, kuten parkinsonismia, lisättiin myös modifiointimerkintä ”motorisia piirteitä sisältävä”.

Kun ymmärryksemme CTE:stä kasvaa, on olemassa useita haasteita ja kritiikkiä, joihin on vastattava. Yksi hypoteesi vaihtoehtona CTE-ilmiöille on vähentyneen ”kognitiivisen reservin” teoria. Teorian mukaan toistuvat neurotraumat johtavat kognitiivisen reservin vähenemiseen ja taustalla olevien neurodegeneratiivisten häiriöiden kehittymisen nopeutumiseen (20, 21). Jos tämä teoria pitää paikkansa, se merkitsisi, että CTE ja Alzheimerin tauti ovat samalla neuropatologisella spektrillä. Tämä väite ansaitsee lisäanalyysin. AD:n tavoin myös CTE:n Tau-isoformit koostuvat kolmen toistuvan (3R) ja neljän toistuvan (4R) isoformien sekoituksesta. Falconin ja muiden hiljattain julkaiseman raportin (22) mukaan CTE-potilaiden aivoista erotetut Tau-filamentit sisältävät kuitenkin myös ainutlaatuisen ß-helix-alueen, jossa on hydrofobinen ontelo, jota ei ole AD-potilaiden aivoissa. Ontelo sisältää ylimääräisen kofaktorin, jolla uskotaan olevan toiminnallinen rooli taun etenemisessä. Falcon et al. (22) esittävät, että tau-sulkeumien sijainti verisuonten läheisyydessä viittaa siihen, että taun kokoamiseen tarvittavat kofaktorit voivat ylittää veri-aivoesteen päävamman jälkeen. Kirjoittajat väittävät lisäksi, että se, että aivovamma johtaa CTE:hen vain loukkaantuneiden alaryhmässä, saattaa liittyä siihen, että kofaktorien määrä on suurempi alttiimmilla henkilöillä. Nämä kofaktorit saattaisivat tarjota terapeuttisen kohteen tau-kokoonpanon ja CTE:n kehittymisen estämiseksi vamman jälkeen (22).

Vaihtoehtoisessa teoriassa ehdotetaan, että CTE-potilailla raportoidut psykiatriset oireet, kuten masennus ja viha, ovat riippumattomia CTE:n tautiprosessista, ja ne raportoidaan yhdessä. Tämän hypoteesin kannattajat ovat vedonneet aiempiin tutkimuksiin, kuten Weirin ym. raportoimaan tutkimukseen (23), jossa 1063:lta entiseltä NFL-pelaajalta kysyttiin, ovatko he kokeneet vihanpurkauksia. Raportoitiin, että 30,7 prosenttia 30-49-vuotiaista pelaajista ja 29,3 prosenttia 50-vuotiaista tai sitä vanhemmista pelaajista ilmoitti vihanpurkauksista. Kirjoittajat totesivat kuitenkin myös, että raportoidut vihan mittarit olivat todellakin alhaisemmat kuin Yhdysvaltain yleisestä väestöstä raportoidut mittarit, jotka olivat 54,8 prosenttia 30-49-vuotiailla miehillä ja 47,2 prosenttia yli 50-vuotiailla miehillä (23). Vaikka psykiatristen oireiden ja hermoston rappeutumissairauksien, kuten CTE:n, samanaikaisuutta koskevia väitteitä on vaikea todentaa neurokuvantamisen ja neuropatologisten löydösten perusteella, samankaltaisia väitteitä voidaan soveltaa minkä tahansa hermoston rappeutumissairauden, kuten Alzheimerin taudin (AD), bvFTD:n (bvFTD), Parkinsonin taudin (Parkinson Disease, PD) tai amyotrofisen lateraaliskleroosin (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS), aiheuttamiin psykiatrisiin oireisiin.

Toinen tärkeä diagnostisen sekaannuksen lähde on kliininen rajaus CTE:n ja pitkittyneen aivotärähdyksen jälkeisen oireyhtymän (PCS) välillä, etenkin kun otetaan huomioon aiemmat raportit, joiden mukaan ~10-20 % aivotärähdyksestä kärsivistä henkilöistä saa pitkittyneitä oireita. Krooninen aivotärähdyksen jälkeinen oireyhtymä (CPCS, Chronic Postconcussive Syndrome) tarkoittaa PCS-oireiden jatkumista, joka johtaa toiminnallisen ja usein myös urheilullisen suorituskyvyn heikkenemiseen yli vuoden ajan. CPCS-oireisiin kuuluvat päänsärky, huimaus, tarkkaavuuden, muistin ja toimeenpanovoiman häiriöt, masennus ja ärtyneisyys (10). King ja Kirkwilliam käyttivät termiä ”pysyvä PCS” viittaamaan niihin, joiden PCS-oireet jatkuvat keskimäärin 6,9 vuotta ensimmäisen aivotärähdyksen jälkeen. Lisäksi he raportoivat, että merkittävällä osalla pysyvää PCS:ää sairastavista potilaista (40-59 %) oli myös pre- tai postmorbidia neuropsykiatrista tilaa, kuten masennusta, ahdistuneisuutta, PTSD:tä ja/tai kipua (24). Kuten Jordan ja muut (10) väittivät, CPCS on kliinisesti erotettavissa CTE:stä sen ajallisen yhteyden perusteella akuuttiin aivotärähdystapahtumaan. Perusteellinen ja tarkka ajallinen anamneesi on edelleen avainasemassa neurologisessa arvioinnissa. Lisäksi päänsärky on CPCS:n keskeinen piirre, mutta sitä ei yleisesti raportoida CTE:ssä. Vaikka McKeen vaiheiden I ja II potilailla voi esiintyä päänsärkyä, mikä lisää entisestään CTE:n & CPCS:n mahdollisen päällekkäisyyden monimutkaisuutta (9). CPCS-diagnoosi on edelleen kiistanalainen, koska ei ole selvää, onko se luonteeltaan tauopaattinen. Näin ollen CPCS:n ja McKeen vaiheiden I ja II kliinisten piirteiden rajalinjat eivät ole täysin vakiintuneet.

Yksiselitteistä geneettistä alttiutta CTE:lle ei ole raportoitu. ApoE4-geeni, joka on tunnetuin Alzheimerin taudin riskitekijä (25), on kuitenkin yhdistetty suurempiin kognitiivisiin häiriöihin ja pidempään toipumiseen traumaattisen aivovamman (TBI) jälkeen (11). Nyrkkeilijöiden ryhmää koskevassa tutkimuksessa on raportoitu vakavampia tuloksia henkilöillä, joilla on vähintään yksi ApoE4-alleeli (26). Sitä vastoin ApoE3 saattaa antaa neuroprotektiota jopa etenevän CTE-patologian yhteydessä (15). Toinen ehdotettu suojaava tekijä, joka liittyy suotuisampaan TBI:n jälkeiseen toipumiseen, on kognitiivinen reservi, jota mitataan sairautta edeltävällä älykkyysosamäärällä ja kallonsisäisellä kokonaistilavuudella (27). Muita geneettisiä ehdokkaita jatkotutkimuksiin ovat mikrotubuliin assosioituneen proteiinin tau (MAPT) geeni, progranuliinin (GRN) geeni ja kromosomin yhdeksän avoimen lukukehyksen 72 (C9ORF72) geeni (11).

Tauopatian ja neuroinflammaation patologinen synergismi tunnustetaan yhä useammin. Hyperfosforyloidun taun ekstrasellulaarisen erittymisen ajatellaan aktivoivan mikrogliaa ja astrosyyttejä, mikä johtaa pro-inflammatoristen sytokiinien, kuten IL1ß:n ja TNFa:n, tuotantoon, mikä puolestaan johtaa taukinaasien, kuten p38:n ja cdk5:n, aktivoitumiseen ja edelleen taun fosforylaatioon. Tämä prosessi synnyttää noidankehän, joka on jatkuva tauopatian ja neuroinflammaation kierre (28). Koska toistuvien traumaattisten aivovammojen ja CTE:n riskin välillä on vahva yhteys (1), TBI:n oikea-aikainen hoito voisi vähentää CTE:n kehittymistä. TBI:n tulehdusta edistävästä luonteesta on raportoitu aiemmin (13), ja tulehdusta ehkäisevät aineet, kuten minosykliini ja N-asetyylikysteiini, joka on voimakas antioksidantti ja jota annetaan akuutissa tai subakuutissa TBI:n jälkeisessä aikaikkunassa, tarjoavat lupaavan hoitokuurin (29, 30). Iskeemisen aivohalvauksen hoitoalgoritmia muistuttavan ajallisesti herkän protokollan kehittämisellä voitaisiin mahdollisesti mitata TBI:n jälkeisen toipumisen pitkän aikavälin tuloksia ja ehkäistä myöhemmän CTE-patologian kehittymistä (29).

CTE:hen ei tällä hetkellä ole olemassa sairautta muokkaavia lääkkeitä, joten ennaltaehkäisy on tehokkain tapa torjua tätä heikentävää hermoston rappeutumissairautta (31). Kun otetaan huomioon päähän kohdistuvien törmäysten yleisyys kontaktilajeissa, kuten amerikkalaisessa jalkapallossa, päävammojen ennaltaehkäisy edellyttää kulttuurista muutosta tavassa, jolla urheilua opetetaan ja harjoitetaan. Turvallisten harjoitustekniikoiden, kuten turvallisten taklausten ja lyöntien, harjoittelusta ja holtittomien lyöntien rankaisemisesta saadaan mitattavia hyötyjä. Lisäksi on luotava turvallinen ympäristö, jossa pelaajia kannustetaan ilmoittamaan oireista tuomareille, valmentajille ja joukkueen lääkäreille. Lisäksi neurokognitiivisen perusprofiilin laatimista voitaisiin käyttää kliinisenä vertailumerkkinä pelaajien neuropsykiatrisissa oireissa tapahtuvien muutosten seuraamiseksi. Joukkueen lääkäreiden velvollisuutena on poistaa kentältä pelaajat, jotka ovat saaneet jopa lievän komplisoitumattoman TBI:n, lisäarviointia varten (32).

Tässä vaiheessa on useita CTE:hen liittyviä haasteita, jotka on ratkaistava. Vaikka urheiluun liittyvien aivotärähdysten ilmaantuvuuden on raportoitu vaihtelevan 1,6 miljoonasta 3,8 miljoonaan, CTE:n ilmaantuvuus ja esiintyvyys on edelleen suurelta osin tuntematon (33). Yksi selitys tälle tietämättömyydelle saattaa johtua siitä, että urheilijoita, jotka altistuvat kumulatiivisille subkonkussionaalisille iskuille, joiden voima riittää aiheuttamaan hermovaurion, mutta joilla ei aluksi ole selviä kliinisiä oireita, ei useinkaan arvioida tai diagnosoida ajoissa (34). Laajamittaiset prospektiiviset tutkimukset, joissa esimerkiksi seurataan urheilijoita, joilla on useita TBI-iskuja ennalta määritellyn ajanjakson aikana, lisäisivät ymmärrystämme taudin luonnollisesta kulusta ja fenomenologiasta. CTE nousee yhä enemmän suuren yleisön tietoisuuteen joukkotiedotusvälineiden kautta. Tämän tuhoisan sairauden diagnosoimiseksi, arvioimiseksi ja hoitamiseksi tarvitaan jatkuvia toimia. Neurokuvantamistekniikoiden räjähdysmäinen kehitys ja sairauden neuropatologisten mekanismien ymmärtäminen johtavat varhaisempaan diagnoosiin ja oikea-aikaisiin hoitotoimenpiteisiin.

Tekijän panos

Tekijä vahvistaa olleensa tämän työn ainoa tekijä ja on hyväksynyt sen julkaistavaksi.

Conflict of Interest Statement

Tekijä vakuuttaa, että tutkimus suoritettiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

Kiitokset

Tekijä kiittää tohtori Stephen Strittmatteria suuresta tuesta, opastuksesta ja mentoroinnista.