Frontiers in Physiology

Introduction

Heart rate variability (HRV)-analyysi tarjoaa tietoa autonomisesta säätelystä sekä sympaattisen ja parasympaattisen hermoston vuorovaikutuksesta. HRV kuvaa sydämen sykkeen ajallisia vaihteluita, joita esiintyy luonnollisesti terveissä tiloissa. Nämä vaihtelut heijastavat elimistön kykyä sopeutua jatkuvasti sisäisiin ja ulkoisiin tapahtumiin homeostaasin ylläpitämiseksi. Mielenkiintoista on, että Chrousos ja Gold (1992, s. 1245) määrittelivät stressin ”uhatun homeostaasin tilaksi”. Siksi vuosien varrella HRV:n laskun on oletettu heijastavan stressin kohoamista, ja HRV-analyysi on yhä useammin tunnustettu yhdeksi stressin mittausmenetelmäksi.

Yksi yksinkertaisimmista HRV-mittauksista (SDNN) kvantifioi normaalien RR-intervallien keston keskihajontaa eli sitä, miten elektrokardiogrammissa (EKG) peräkkäisten QRS:ien normaalien (sinusmaisten) R-piikkien välinen väliaika vaihtelee ajan myötä. Siitä huolimatta HRV-analyysiin on vuosien varrella kehitetty lukuisia matemaattisia mittareita ja lähestymistapoja, joiden avulla HRV:stä voidaan poimia yhä tarkempaa tietoa (Shaffer ja Ginsberg, 2017).

Aika-alueen HRV-analyysi keskittyy NN-intervallien (eli normaalien RR-intervallien) vaihteluun ajan myötä. SDNN:n lisäksi HRV-tutkimuksissa tarkastellaan usein peräkkäisten erojen neliöjuurikeskiarvoa (RMSSD) tai niiden intervallien prosenttiosuutta, jotka eroavat edellisestä yli 50 ms (pNN50) tai 20 ms (pNN20). Kaikkien näiden HRV-mittareiden osalta aika-alueella korkeammat arvot kuvastavat suurempaa vaihtelua, joka on yleisempää terveissä tiloissa.

Ei-lineaarinen tai geometrinen HRV-analyysi voidaan suorittaa piirtämällä NN-intervallit Poincaré-plottiin, jossa kukin NN-intervalli piirretään suhteessa edelliseen NN-intervalliin (Golińska, 2013) ja datapisteiden pääklusterin keskihajonta mitataan poikkisuunnassa (SD1) tai pituussuunnassa (SD2). SD1:n ja SD2:n välisten vuorovaikutusten heijastamiseksi on kehitetty mittareita, kuten Cardiac Sympathetic Index (CSI) ja Cardiac Vagal Index (CVI) (Toichi et al., 1997). CSI käyttäytyy päinvastoin kuin CVI, joten toisin kuin useimmat muut HRV-mittarit, korkeampi CSI liittyy pienempään vaihteluun eli suurempaan stressiin. Muita geometrisia mittareita ovat kolmioindeksi (TINN) ja HRV-indeksi. SDNN:n tavoin nämä kaksi muuttujaa ilmaisevat yleisen vaihtelun mittarin tallennusjakson aikana. TINN mittaa NN-intervallien histogrammin pohjan normalisoitua leveyttä (suhteessa NN-histogrammin korkeimpaan arvoon), ja HRV-indeksi on kaikkien NN-intervallien lukumäärän ja NN-histogrammin korkeimmassa kohdassa olevien NN-intervallien lukumäärän välinen suhde (normalisoitu näytteenottotaajuuteen 128 arvoa sekunnissa).

Taajuusalueanalyysissä EKG:n tehospektrin eri taajuuskaistat ja niiden vuorovaikutussuhteet (taajuuskaistojen väliset vuorovaikutussuhteet ja suhteutettuna kokonaistehoon). Aikuisilla aiemmissa tutkimuksissa on määritelty neljä kiinnostavaa taajuuskaistaa: Erittäin matalan taajuuden (VLF), matalan taajuuden (LF), matalan taajuuden (LF) ja korkean taajuuden (HF) kaistat, joilla kullakin katsotaan olevan erilainen fysiologinen alkuperä. ULF on yhdistetty kehon sisälämpötilan vuorokausivaihteluihin ja reniini-angiotensiinisäätelyyn; VLF on yhdistetty lämmönsäätelyn pidempiaikaiseen säätelyyn ja hormonaalisiin mekanismeihin; LF on yhdistetty sympaattisen ja vagaalisen aktiivisuuden sekoitukseen ja baroreseptoritoimintaan, ja HF on yhdistetty vagaaliseen aktiivisuuteen (Pomeranz ym., 1985). ULF:n ja VLF:n määritelmä ja merkitys vauvoilla on kuitenkin puutteellisesti dokumentoitu, eikä sitä siksi ole sisällytetty tähän kertomukseen. Vaikka HF- ja LF-kaistojen tehon absoluuttiset määritykset voivat lisääntyä/vähentyä, normaalin sydämen johtavuuden vallitessa odotamme LFn:n ja HFn:n (jotka ovat LF:n ja HF:n normalisoidut kokonaistehoon) käyttäytyvän useimmissa tapauksissa vastakkaisiin suuntiin. Näin ollen HFn:n (joka edustaa parasympaattista aktiivisuutta) odotetaan olevan korkeampi, kun fysiologinen stressi on alhainen, ja LFn:n odotetaan olevan korkeampi, kun stressi on korkea. Nämä assosiaatiot ovat kuitenkin kiistanalaisia (von Rosenberg ym., 2017; Adjei ym., 2019), ja LF- ja HF-löydösten tulkinta tosielämän skenaarioissa vaatii varovaisuutta.

Sykevälivaihteluvaihteluanalyysi on laajalti hyväksytty autonomisen vajaatoiminnan mittausmenetelmäksi, ja sitä on yhä enemmän tutkittu sen arvon kannalta tautien stratifioinnissa (Ahmad ym., 2009; Lees ym., 2018; Oliveira ym., 2018). Vaikka aiemmissa tutkimuksissa on kuvattu vastasyntyneiden normatiivisia HRV-viitearvoja ensimmäisten päivien aikana (Mehta ym., 2002; Longin ym., 2005; Doyle ym., 2009; Makarov ym., 2010; Lucchini ym., 2019), tutkimukset HRV:stä ensimmäisten tuntien aikana syntymän jälkeen puuttuvat. Näissä tutkimuksissa on useimmiten tallennettu vain muutaman minuutin EKG ensimmäisen päivän aikana tai ne ovat alkaneet vasta 12 tunnin iän jälkeen, eikä yhdessäkään tutkimuksessa ole kuvattu jatkuvia HRV:n trendejä ensimmäisten 24 tunnin aikana.

Joidenkin tilojen, erityisesti synnytyskomplikaatioiden vuoksi esiintyvien ja ajallisesti herkkiä päätöksiä vaativien tilojen, kuten vastasyntyneen enkefalopatian, kohdalla on kuitenkin tärkeää kuvata normaalit HRV:n vertailuarvot heti synnytyksen jälkeen ja niiden trendit ensimmäisten 24 tunnin aikana. Tällaiset varhaiset trendit voivat antaa arvokasta tietoa siitä, miten vauva on toipunut mistä tahansa synnytykseen liittyvästä komplikaatiosta. Ensisijaisena tavoitteenamme oli kuvata normaalit viitearvot HRV:n kehityssuuntauksille synnytyksen jälkeisen elämän ensimmäisten 24 tunnin aikana terveillä vastasyntyneillä lapsilla. Toissijaisena tavoitteena tutkimme, mitkä (jos mitkään) kliiniset ominaisuudet tai riskitekijät vaikuttavat enemmän HRV:hen.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimusjoukko

Rekrytoimme prospektiivisesti ja peräkkäin 150 tervettä terminaalivuodenaikaista vauvaa synnytyskeskuksesta, synnytysosastolta tai synnytyksen jälkeiseltä vuodeosastolta Queen Charlotte’s and Chelsea -sairaalassa elokuun 2017 ja tammikuun 2019 välillä. Mukaan otimme terveet vauvat, jotka olivat syntyneet vähintään 36 raskausviikolla komplisoitumattomien raskauksien jälkeen ja jotka olivat syntyneet hyvässä kunnossa ja joiden syntymäpaino oli 9:nnen ja 91:nnen senttiilin välillä. Vauvat suljettiin pois, jos he tarvitsivat lääkitystä tai valohoitoa, jos synnytyksen aikana tai 48 tunnin kuluessa synnytyksen alkamisesta ilmeni perinataalista äidin pyreksiaa, jos he tarvitsivat elvytystä synnytyksen aikana tai sen jälkeen (intubaatio tai sydänpainallukset tai mitä tahansa lääkkeitä) tai jos synnytyksen aikana ilmeni jokin synnytyksen sisäinen komplikaatio (äidin verenvuoto, istukan irtoaminen, pre-eklampsia tai napanuoraprolapsi). Tutkimuksessamme oli mukana vain vauvoja, jotka voivat hyvin syntyessään ja jotka siis pysyivät koko ajan äitinsä kanssa.

Synnytyksen aikainen hoito ja varhainen synnytyksen jälkeinen hoito

Tutkimuksessamme mukana olleet vauvat syntyivät joko synnytyskeskuksessa tai synnytysosastolla äidin valinnan mukaan. Naiset, jotka halusivat luonnollisemman ja vähemmän medikalisoidun synnytyksen, valitsivat kätilön johtaman hoidon synnytyssalissa. Lämmin allas, aromaterapia, musiikki, ilokaasu ja erilaiset laitteet auttavat näitä naisia selviytymään synnytyskivusta. Naiset, jotka valitsivat epiduraalipuudutuksen, saivat synnytysosastolla synnytyslääkärin johtamaa hoitoa. Molemmissa ympäristöissä huoneen lämpötila oli 24-25 °C. Kansallisten ohjeiden mukaan hyvässä kunnossa syntyneet vauvat annetaan äidille heti synnytyksen jälkeen ja asetetaan hänen rinnalleen tai vatsalleen iholta iholle -hoitoa varten. Heidät voidaan puhdistaa hellävaraisesti äidin rinnalla ollessaan, ja rinta- tai pulloruokinta aloitetaan 1 tunnin kuluessa syntymästä.

EKG:n ottaminen

Elektrokardiogrammitallennukset aloitettiin mahdollisimman pian syntymän jälkeen vanhempien tietoon perustuvan kirjallisen suostumuksen jälkeen, joka voitiin hankkia synnytystä edeltävästi tai synnytyksen jälkeen. Kansallinen tutkimuseettinen toimikunta (REC17/LO/0956) ja paikallinen tutkimuksen & kehittämisosasto hyväksyivät tämän tutkimuksen. Tallennuksia jatkettiin vähintään 6 tunnin ajan, mutta ne voitiin keskeyttää aikaisemmin, jos vanhemmat sitä pyysivät tai jos vauva oli kotiutumassa. Käytimme kannettavaa 2-tuumaista EKG-rekisteröintilaitetta (Faros 180, Bittium, Oulu, Suomi), jossa oli kolmen elektrodin rinta-asetelma ja näytteenottotaajuus 500 Hz (kuva 1), jota olimme aiemmin testanneet. Kun tallennus oli valmis, EKG-tiedosto ladattiin CardiscopeTM HRV -analyysiohjelmistoon (Hasiba Medical, Graz, Itävalta) EKG:n ja HRV:n analysointia varten.

HRV-analyysi

Sydäntaajuuden vaihtelumittarit aika- (lineaarinen ja epälineaarinen) ja taajuusalueella laskettiin kullekin EKG:n 5-minuuttiselle lohkolle (ei- päällekkäiset ikkunat). Käytimme vähintään 90 %:n QRS-validiteettia, mikä tarkoittaa, että kaikki 5 minuutin segmentit, joissa oli alle 90 % peräkkäisiä hyvälaatuisia QRS:iä, jätettiin analyysin ulkopuolelle. Koska erityisesti vastasyntyneiden HRV-analyysia koskevia kansainvälisiä suosituksia ei ole, menetelmämme ja valitsemamme mittarit perustuivat saatavilla olevien kansainvälisten ohjeiden mukauttamiseen (Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996; Schwartz ym., 2002) sekä viimeaikaisiin HRV-tutkimusta koskeviin suosituksiin (Laborde ym., 2017) ja katsaukseen vastasyntyneiden asiaankuuluvista HRV-tutkimuksista ensimmäisinä elinvuosipäivinään (Doyle ym., 2009; Goulding ym., 2015; Temko ym., 2015). Analysoitavaksi valitsemamme 16 HRV-mittaria perustuivat näihin viitteisiin. Taajuusanalyysi tehtiin Fourier-muunnoksella (Welchin periodogrammi) ja käytimme detrendeerattuja ja interpoloituja (cubic spline) RR-intervalliaikasarjoja. Edellä mainitun kirjallisuuden perusteella käytimme LF-kaistaa 0,04-0,20 Hz ja HF-kaistaa 0,20-2,0 Hz. Tämän jälkeen analysoimme normalisoidut LF- ja HF-alueet, eli näillä alueilla olevan tehon osuuden suhteessa koko spektriseen tehoon. Luettelo tässä tutkimuksessa raportoiduista HRV-mittareista ja niiden merkityksestä on kuvattu taulukossa 1.

Tilastollinen analyysi

Käytimme tilastolliseen analyysiin Stata 15:tä (StataCorp, Austin, TX, Yhdysvallat). Kuvasimme HRV:n aikatrendit tuntikohtaisilla mediaaneilla ja kvartiilien välisillä vaihteluväleillä ja laskimme yksilölliset keskiarvot ensimmäisten 6 ja 24 tunnin ajalta. Koska EKG-tallenteet saattoivat alkaa ja päättyä eri aikoina, aineistomme oli epätasapainossa, eli meillä ei ollut täsmälleen sama määrä mittauksia kaikille osallistujille, HRV:n muutokset ajan myötä analysoitiin monitasoisella sekavaikutteisella regressiolla, jossa oli autoregressiivinen kovarianssi, tai käyttämällä pareittaisia testejä, jos verrattiin kuutta tuntikeskiarvoa. Kliinisten muuttujien merkitystä testattiin myös monitasoisella sekavaikutusregressiolla, jossa käytettiin autoregressiivistä kovarianssia, ja alaryhmävertailut suoritettiin käyttämällä osuuksien/keskiarvojen vertailutestejä merkittävien kliinisten muuttujien osalta. Koska useimmat trendit eivät olleet lineaarisia ja niissä oli vähintään yksi poikkeama, käytimme regressiomallissa aikamuuttujalle kvadraattista termiä. Log-muunnimme HRV-muuttujat, jotka eivät olleet normaalisti jakautuneita, varmistaaksemme normaalit jäännökset.

Tulokset

Syyskuun 2017 ja tammikuun 2019 välisenä aikana seuloimme 511 vauvaa, joista 360 oli tukikelpoisia ja 151 ei. Näistä 360 vauvasta 201 äitiä/isää pyysi meitä palaamaan myöhemmin tai toisena sopivana ajankohtana, mikä lopulta ylitti rekrytoinnin enimmäisikkunan tai rekrytointi kävi mahdottomaksi laitteiden käytön vuoksi. Niistä 159 äidistä/isästä, joille tiedotettiin tutkimuksesta, 9 kieltäytyi ja 150 antoi kirjallisen suostumuksen. Näistä 150 osallistujasta 7 aloitti EKG:n tallentamisen 24 tunnin kuluttua. Otoksen ominaisuudet esitetään taulukoissa 2 ja 3. Yhteensä saatiin 1858 tuntia ja 55 minuuttia EKG-tallenteita, joiden mediaani (IQR) oli 2 tuntia 46 minuuttia (3 tuntia 6 minuuttia), minimi 1 minuutti syntymän jälkeen ja maksimi 52 tuntia 23 minuuttia. Kaikki vauvat eivät aloittaneet EKG-tallennusta samaan aikaan eivätkä kaikki tallennukset kestäneet yhtä kauan. Kuviossa 2 esitetään kelvollisten tallennusten ja vauvojen määrä ajankohdittain.

HRV-arvot ajan funktiona

Synnytyksen jälkeisen iän ensimmäisten 6 tunnin aikana mediaaniarvot (IQR) olivat HR 122 (15.9), SDNN 27.5 (13.2), RMSSD 18.32 (11.42), SD1 13.6 (7.7), SD2 36.2 (17.8), SDSD 18.8 (11.4), CVI 2.7 (0.4), CSI 2.6 (1.2), pNN20 14.8 (15.2), pNN50 1.7 (2.5) HFn 40.4 (16.9) LFn 57.7 (17.8) Kokonaisteho 751 (835), TINN 226 (144) HRV-indeksi 5.9 (2.3) Parseval 0.7 (0.2). Yhdeksän näistä HRV-mittareista (mukaan lukien syke) muuttui merkittävästi ajan myötä (HR p < 0.01; SDNN p = 0.01; SD2 p < 0.01; CSI p < 0.01; HFn p = 0.03; LFn p < 0.01;Kokonaisteho p < 0.01; HRV-indeksi p = 0.01; Parseval-indeksi p = 0.03), oikaistuna asiaankuuluvien kliinisten muuttujien osalta. Merkittävämpää vaihtelua havaittiin synnytyksen jälkeisen elämän ensimmäisten 6 tunnin aikana. Ainoastaan syketaajuus ja LFn muuttuivat 6 ja 12 h iän välillä ja ainoastaan syketaajuus muuttui 12 ja 18 h iän välillä (Bonferroni-korjatut p-arvot: 0,03, < 0,01 ja < 0,01). Nämä mittarit osoittivat kasvavaa HRV:tä ensimmäisten 6 tunnin aikana, jota seurasi lievä lasku 12 tuntiin asti, josta lähtien HRV pysyi vakaana (taulukko 4). Tuntikohtaiset suuntaukset ilmaistuna mediaanina ja interkvartiiliväleinä on esitetty kuvassa 3. HRV:n ajalliseen kehitykseen vaikuttivat itsenäisesti raskausikä , sikiön vähentyneet liikkeet , kardiotokografian (CTG) luokitus , äidin krooninen tai raskauden aiheuttama sairaus ja synnytyskomplikaatioiden esiintyminen. Tarkastelimme kaikkien HRV-mittareiden keskinäisiä riippuvuuksia korrelaatiomatriisin avulla (kuva 4), jossa korostamme a) aika-alueen mittareiden samankaltaisuutta ja b) HFn:n ja LFn:n sekä CSI:n ja CVI:n välistä suuntausta symmetriaan.

Kliinisten tekijöiden vaikutus

Kliinisten tekijöiden vaikutus

Kliinisten tekijöiden vaikutus

Iän (synnytyksen aikamuoto) lisäksi yksimuuttujainen monitasoinen monivaikutteinen sekavaikutusregressio osoitti, että HRV:n mittareihin vaikuttivat raskausikä, sikiön vähentyneet sikiöliikkeet, CTG, äidin sairaus ja synnytyskomplikaatiot. Kun nämä muuttujat oli korjattu, edellä mainittujen seitsemän HRV-mittarin ajallinen vaihtelu pysyi tilastollisesti merkitsevänä. Myös HFn ja Parseval-indeksi osoittivat merkittäviä muutoksia. Vaikka pariteetti ei ollut itsenäinen ennustaja univariaabelissa regressioanalyysissä, havaitsimme spontaanien vaginaalisynnytysten alaryhmässä johdonmukaisen suuntauksen kohti korkeampaa HRV:tä primiparoilla suhteessa multiparoihin.

Vähentyneet sikiön liikkeet

Vähentyneet sikiön liikkeet liittyivät johdonmukaisesti alhaisempiin HRV-arvoihin kaikkien mittareiden osalta paitsi CSI:n osalta (joka käyttäytyy vastakkaiseen suuntaan eli tulos on yhtenevä). Tällaiset alaryhmien väliset erot olivat tilastollisesti merkitseviä vain CSI:n (p = 0,001), pNN20:n (p = 0,045) ja Parseval-indeksin (p = 0,047) suuntausten osalta. Kuvassa 5 esitetään näiden kolmen mittarin kehityssuuntaukset ajan mittaan verrattuna sykkeeseen. Tämä siitä huolimatta, että alaryhmien välillä ei ole merkittäviä eroja, lukuun ottamatta keskimääräistä raskautta, joka ei ennustanut itsenäisesti HRV:tä (taulukko 5). Yhteydet CSI:n ja pNN20:n kanssa säilyivät merkittävinä sen jälkeen, kun raskausikä, aika synnytyksestä, CTG-luokitus, äidin krooninen sairaus tai synnytyskomplikaatiot oli korjattu (taulukko 6). Alaryhmässä, jossa sikiön liikkeet olivat vähentyneet, keskimääräinen HRV oli alhaisempi ensimmäisten 6 tunnin aikana, vaikka nämä erot eivät olleetkaan tilastollisesti merkitseviä.

Kardiotokografia

CTG-löydösten ja HRV:n kehityssuuntausten välillä oli merkitsevä yhteys ajan funktiona CSI:n (p = 0,03), LFn:n (0,01) ja HFn:n (p = 0,02) kohdalla, joka säilyi edelleen tilastollisesti merkitsevänä sen jälkeen, kun oli otettu huomioon vähennettyinä pidetyt sikiön liikkeitä koskevat tiedot, gestationaaliset ikävuodet, synnytyksen alkamisajankohta, synnyttämiseen liittyvä aika, krooninen sairaus äidillä tai raskausajan sairaus tai synnytyksen aikaisia synnytyskomplikaatioita. Ottaen kuitenkin huomioon tapahtumien pienen määrän kussakin CTG-luokituksessa vertailimme myös 6 tunnin keskiarvoa näissä alaryhmissä. Bradykardia-alaryhmän CSI erosi merkitsevästi ryhmistä ”normaali”, ”vaihteleva hidastuvuus” ja ”muut” (Bonferroni-korjatut p-arvot: 0,02, 0,03 ja 0,04), mutta muiden ryhmien erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. HFn erosi ainoastaan ”bradykardia”- ja ”vaihteleva hidastuvuus”-alaryhmien välillä (p = 0,03), eikä LFn vaihdellut eri CTG-alaryhmien välillä.

Äidin krooninen tai raskauden aiheuttama sairaus

Osastossamme 104 (69 %) naisella ei ollut kroonista sairautta eikä raskauden aiheuttamaa sairautta, 20:llä (13 %) oli eristetty diabetes mellitus tai raskausdiabetes, 7:llä (3 %) kilpirauhassairaus, 1:llä (0,7 %) verenpainetauti ja lopuilla oli muita sairauksia, mukaan lukien edellä mainittujen yhdistelmiä (taulukko 3). Äidin krooninen tai raskauden aiheuttama sairaus oli merkitsevästi yhteydessä oikaisemattomiin HRV:n kehityssuuntauksiin, vaikka tämä pysyi tilastollisesti merkitsevänä vain Parseval-indeksin osalta (p = 0,03), kun kliiniset sekoittajat oli korjattu. Binäärianalyysissä raskauden tai kroonisen sairauden saaneiden äitien vauvoilla ei ollut erilaisia keskimääräisiä Parseval-indeksejä ensimmäisen 6 tunnin aikana (p = 0,98) eikä 24 tunnin aikana (p = 0,29). Sairausryhmä, jossa Parseval-indeksi oli alhaisin, oli kilpirauhassairaus.

Tapahtumat synnytyksen ja synnytyksen aikana

Kaikki tutkimuksemme vauvat syntyivät mutkattomien raskauksien ja synnytysten jälkeen ja syntyivät hyvässä kunnossa. Siitä huolimatta oli 13 synnytystä, joissa oli jokin seuraavista tapahtumista: mekoniumilla värjätty neste (11), kiertynyt kaulanaru (1), pitkittynyt synnytyksen 2. vaihe (1) ja olkapäädystokia (1, mekoniumin lisäksi). CSI:n kehityssuunnat 24 tunnin aikana olivat merkitsevästi yhteydessä minkä tahansa synnytystapahtuman esiintymiseen ennen synnytystä (p = 0,04), mutta eivät sekoittavien tekijöiden säätämisen jälkeen (p = 0,42).

Vaikka synnytystapa ei ennustanut itsenäisesti HRV-arvoja, instrumentaalisen synnytyksen kautta syntyneillä vauvoilla oli alhaisempi 24 tunnin HFn ja korkeampi 24 tunnin CSI kuin luonnollisen emätinsynnytyksen kautta syntyneillä vauvoilla. Näin oli siitä huolimatta, että muiden merkityksellisten kliinisten muuttujien välillä ei ollut merkittäviä eroja, lukuun ottamatta Apgar-pistemäärää 1 minuutin kohdalla ja raskauden moninaisuutta, jotka eivät ennustaneet itsenäisesti HRV:tä (taulukko 7).

Keskustelu

Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa kuvataan synnytyksen alkuvaiheen postnataalisia jatkuvia HRV:n kehityssuuntia terveillä terminaalivuodeaikaisilla vauvoilla välittömästi synnytyksen jälkeen. Näiden raja-arvojen ja trendien tunnistaminen oli tärkeää, koska nyt tiedämme, että HRV:n analysointi ja tulkinta varhaisessa postnataalisessa vaiheessa on ajasta riippuvaista, eli se, mikä on normaalia 1-6 tunnin iässä, ei välttämättä ole normaalia 12-18 tunnin iässä. Tämä antaa kliinikoille ja tutkijoille mahdollisuuden tutkia tarkemmin HRV:n eroja terveiden ja sairaiden vauvojen välillä välittömästi synnytyksen jälkeisenä aikana. Kun meillä on tarkat viitearvot välittömästi synnytyksen jälkeiseltä ajalta, meillä on nyt myös paremmat edellytykset kehittää HRV-analyysiin perustuvia varhaisvaroitusjärjestelmiä.

Havaitsemillemme muutoksille ensimmäisten 6 tunnin aikana syntymän jälkeen on joitakin mahdollisia syitä. Koska synnytys on aiemmin kuvattu vauvoille stressaavaksi tapahtumaksi (Peebles ym., 1994; Aldrich ym., 1996), on mahdollista, että HRV:n paraneminen ensimmäisten tuntien aikana kuvastaa stressitekijän vaikutuksen loppumista (eli synnytyksen päättymistä). Tämä parasympaattinen rebound voisi tapahtua, koska sympaattinen hermosto voi tilapäisesti tukahduttaa parasympaattisen toiminnan, joka loppuu, kun stressijakso on ohi. Eri näkökulmasta Reyes-Lagos ym. ym. 2015 raportoivat korkeammasta äidin HRV:stä synnytyksen aikana kuin kolmannen raskauskolmanneksen aikana, ja Musa ym. 2017 kuvasivat LFn:n ja HFn:n lisääntymistä kohdunkaulan laajentuessa synnytyksen aikana. Jos sikiön HRV seuraa äidin HRV: tä, tämä viittaisi sen sijaan siihen, että synnytys voi edustaa erityisen korkean HRV: n jaksoa, joka heijastaa hyvää sopeutumista fysiologisiin haasteisiin, terveillä vauvoilla. Lopuksi on myös mahdollista, että ensimmäisten tuntien aikana havaitut muutokset HRV:ssä ovat osittainen ilmaus iän myötä tapahtuvasta HRV:n kypsymisestä (Fyfe et al., 2015).

Katsoimme läpi HRV-löydökset, jotka on raportoitu muissa vastasyntyneiden ja sikiöiden tutkimuksissa, tarkoituksenamme vertailla tällaisia arvoja tutkimuksemme arvoihin, mutta kun otetaan huomioon eroavaisuudet metriikoissa ja tallenteiden hankkimisessa ja kestossa, tämä oli hyvin haastavaa. Havaitsemamme HRV-arvot ensimmäisten 6-12 h aikana olivat verrattavissa (hieman korkeammat) Doylen ym. (2009) raportoimiin arvoihin aktiivisessa unessa elämän ensimmäisten 12 h aikana ja Lucchini ym., 2019 12-84 tunnin iässä ja alhaisemmat kuin vanhemmissa ikävuosissa, eli 24-168 h, raportoidut arvot (Mehta ym., 2002; Longin ym., 2005; Makarov ym., 2010). Tutkimuksemme vauvoilla SDNN-arvot olivat ensimmäisten 6 h iän aikana verrattavissa (hieman korkeammat) terminaalisikiöiden arvoihin (Brändle ym., 2015; Schneider ym., 2018), mikä oli odotettavissa, kun otetaan huomioon pidempi rekisteröinnin kesto ja lisääntyvä raskausikä. Samanlainen HRV ennen ja jälkeen syntymän tukee teoriaa, jonka mukaan syntymä liittyy terveillä vauvoilla hyvään HRV:n vakauteen.

Havaitsimme enemmän koehenkilöiden välistä kuin koehenkilön sisäistä vaihtelua kaikissa HRV-mittareissa. Tämä korostaa sitä, että HRV-analyysejä on tulkittava paitsi viitearvojen perusteella myös ottamalla huomioon muutokset ja edistyminen suhteessa yksilöllisiin lähtötasoihin. Itse asiassa, vaikka pystyimme havaitsemaan tuntikohtaisia HRV-muutoksia ensimmäisten 6 tunnin aikana, emme ehkä olisi pystyneet havaitsemaan tällaista vaihtelua, jos olisimme sitoutuneet analysoimaan vain yhden aikapisteen tai keskiarvon. Tällaisten kehityssuuntausten seuraaminen voi antaa lisätietoa siitä, miten lapsi toipuu syntymästä, jos synnytys on monimutkainen tai jos kyseessä on hätätoimenpide. Itse asiassa se, että HRV-mittarit olivat merkittävästi yhteydessä vähentyneisiin sikiön liikkeisiin, epänormaaliin CTG:hen, äidin krooniseen tai raskauden aiheuttamaan sairauteen ja synnytyskomplikaatioihin, korostaa HRV-analyysin arvoa kokonaisvaltaisen hyvinvoinnin mittarina.

HRV:n ja sikiön liikkeiden välisestä assosiaatiosta ovat aiemmin raportoineet Brändle ym. (2015) sikiön biomagnetografiaa käyttäen. Heidän tutkimuksessaan, jossa arvioitiin liikkeisiin perustuvaa käyttäytymistilaa ja johon osallistui terveitä sikiöitä viikoilta 24-41, HRV-mittarit (mutta ei entropia) kasvoivat rauhallisesta unesta aktiiviseen uneen ja aktiivisesta unesta valveilla olevaan tilaan kaikissa raskausajoissa. Itse asiassa Nijhuis ym. (1982) olivat jo ehdottaneet sikiön liikkeiden luokittelua, joka perustui sikiön HRV:hen, silmien liikkeisiin ja vartalon liikkeisiin.

Edelliset kirjoittajat ovat havainneet eroja HRV-arvoissa eri synnytystavoissa. Kozar ym. (2018) raportoivat alhaisemman HFn:n ja korkeamman LFn:n keisarinleikkauksella syntyneillä vauvoilla kuin vaginaalisesti syntyneillä vauvoilla. On mahdollista, että heidän havaintonsa liittyy tiopentaalin käyttöön yleisanestesiassa (GA) kaikissa heidän elektiivisissä sektioissaan (Riznyk ym., 2005; Tsuchiya ym., 2006) eikä niinkään synnytystapaan, kun taas meidän tutkimuksessamme ei käytetty mitään GA:ta. Tulkintamme on, että HRV osoittaa eron synnytystapojen välillä, jos hyvinvoinnissa on eroa, joten tutkimuksessamme tämä olisi liittynyt instrumenttien käyttöön synnytyksen aikana vaikean uuttamisen vuoksi.

Limiitit

Me emme ole tutkineet rekrytoitujen vauvojen unitiloja ensimmäisten synnytystä seuranneiden 24 tunnin aikana. On epätodennäköistä, että vauvat olisivat vakiinnuttaneet vuorokausirytmin muutaman tunnin kuluessa syntymästä, ja usein vastasyntyneet vauvat noudattavat sen sijaan ultradiaanista rytmiä (Mirmiran ym., 2003). On kuitenkin mahdollista, että 24 tunnin tallenteiden jälkimmäisellä puoliskolla havaitsemamme hieman laskeva suuntaus kuvastaa sitä, että suurempi osa vauvoista nukkuu tai on rauhallisemmassa tilassa. Olemme ottaneet tutkimukseemme mukaan muutamia terveitä vauvoja, joiden äideillä oli joitakin kroonisia tai raskauden aiheuttamia sairauksia. Voidaan väittää, että näiden tapausten mukaan ottaminen vaarantaa terveen vastasyntyneen ja terveen vastasyntyneen HRV:n määritelmän. Se, että minkään HRV-mittarin ja pH:n tai emäsylijäämän tai Apgarin pistemäärän välillä ei ollut merkittävää yhteyttä, osoittaa, että otoksemme oli todellakin terve, sillä kaikki tutkimuksemme vauvat syntyivät hyvässä kunnossa eivätkä tarvinneet minkäänlaisia tutkimuksia tai hoitoa. Tavoitteenamme oli edustaa koko niiden synnytysten kirjoa, joita pidetään ja hoidetaan kliinisesti ”terveinä” pragmaattisesta näkökulmasta (eli kaikki ”matalan riskin” ja ”mutkattomat” synnytykset). Näin ollen näiden vauvojen mukaan ottaminen oli tärkeä askel, kun haluttiin käsitellä mahdollisia ”normaalin vaihteluita” ja rikastuttaa tietokokonaisuuttamme. Samoin olemme tutkineet HRV:n mahdollisia eroja useissa alaryhmissä (kliinisten muuttujien mukaan, kuten taulukossa 2 on kuvattu). On tärkeää selventää, että tutkimuksemme tavoitteena ei ollut käsitellä yksityiskohtaisesti mahdollisia eroja näiden alaryhmien välillä, ja tuloksien tulkinnassa on oltava varovainen. Uskomme kuitenkin, että näiden yhteyksien tutkiminen on kiinnostavaa synnytys- ja perinataali-/neonataalihoidon terveydenhuoltoryhmille.

Johtopäätökset

Olemme kuvanneet terveiden terminaalivuodenaikojen imeväisten HRV-mittareiden varhaiset postnataaliset viitearvot, joita ei ollut aiemmin saavutettu. HRV muuttuu merkittävästi ensimmäisen elinvuorokauden aikana, erityisesti ensimmäisten 6 tunnin aikana, jonka aikana sillä näyttää olevan lyhyt nousu, jota seuraa normalisoituminen. Merkittävät korrelaatiot HRV:n ja kliinisten riskimuuttujien välillä tukevat hypoteesia, jonka mukaan HRV on hyvä indikaattori vauvan yleisestä hyvinvoinnista ja se on herkkä poimimaan syntymään liittyvää stressiä ja seuraamaan sen ratkaisua ajan myötä.

Tietojen saatavuus

Tekijät luovuttavat tämän käsikirjoituksen johtopäätöksiä tukevat raakadatat ilman aiheettomia varauksia kaikkien pätevien tutkijoiden käyttöön.

Eettiset periaatteet

Tämä tutkimus toteutettiin Yhdistyneen kuningaskunnan terveystutkimusviranomaisen suositusten ja ICH:n GCP:n suositusten mukaisesti, ja siihen saatiin kirjallinen tietoinen suostumus kaikilta tutkittavilta. Kaikki koehenkilöt antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen Helsingin julistuksen mukaisesti. Lontoon Chelsean tutkimuseettinen komitea hyväksyi protokollan.

Author Contributions

VO suunnitteli tutkimuksen, keräsi, analysoi ja tulkitsi tiedot, kirjoitti ensimmäisen luonnoksen ja johti käsikirjoituksen kehittämistä. WvR osallistui tietojen analysointiin ja tulkintaan ja antoi kriittisiä panoksia käsikirjoituksen kehittämiseen. PM ja TA osallistuivat tietojen tulkintaan ja antoivat kriittisen panoksen käsikirjoituksen laatimiseen. JM osallistui tutkimuksen suunnitteluun ja tietojen tulkintaan, rekrytoi potilaat ja hankki tiedot. VS osallistui tutkimuksen hallinnointiin ja rekrytointiin. DM valvoi kaikkia HRV-analyysin ja -tulkinnan näkökohtia ja antoi kriittisen panoksen käsikirjoituksen laatimiseen. ST ideoi ja suunnitteli tutkimuksen, valvoi tutkimuksen kaikkia näkökohtia ja johti käsikirjoituksen kehittämistä.

Rahoitus

VO:ta rahoitti NIHR ICA Doctoral Research Fellowship. PM:ää rahoitti MRC:n tohtoritutkimusapuraha. Esitetyt näkemykset ovat kirjoittajan (kirjoittajien) näkemyksiä eivätkä välttämättä NIHR:n tai terveysministeriön näkemyksiä.

Kiinnostusristiriitoja koskeva lausunto

Tekijät ilmoittavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

Kiitokset

Haluamme kiittää kaikkia vanhempia, jotka antoivat suostumuksensa vauvojensa osallistumiseen tähän tutkimukseen, sekä herra Paul Basset’ta (lääketieteellinen tilastotieteilijä) hänen antamastaan tuesta tähän käsikirjoitukseen sisältyvien tietojen tilastollisessa analysoinnissa.