OHJEET EI-IMMUNOGENISTEN INSULIINIEN KÄYTTÄMISESTÄ RASKAUDEN KESKEYTYMISEN AIKANA-
Maternaalinen glukoosi läpäisee vapaasti istukan. Äidin insuliini ei läpäise istukkaa, ellei se ole sitoutunut IgG-vasta-aineeseen, joka kuljettaa sen istukan läpi, tai ellei insuliinia pakoteta istukan läpi korkean perfuusion avulla (6,7). Diabeettisen fetopatian ajatellaan johtuvan sikiön hyperinsulinemiasta (1-9). Näin ollen hoitomme on suunniteltava siten, että normalisoimme äidin veren glukoosipitoisuuden ilman istukan läpäisevien eksogeenisten insuliinien käyttöä.
Immunoglobuliinin kanssa kompleksoituneen insuliinin siirtyminen istukan kautta on yhdistetty myös sikiön makrosomiaan äideillä, joilla on lähes normaali glykeeminen kontrolli raskauden aikana. Menon ym. (8) raportoivat, että sikiöön siirtynyt vasta-aineeseen sitoutunut insuliini oli verrannollinen äidistä mitattuun vasta-aineeseen sitoutuneen insuliinin pitoisuuteen. Lisäksi sikiöön siirtyneen vasta-aineeseen sitoutuneen insuliinin määrä korreloi suoraan lapsen makrosomian kanssa ja oli riippumaton äidin verensokeriarvoista. Sitä vastoin Jovanovic ja muut (9) havaitsivat, että vain parempi glukoosinhallinta, joka ilmeni pienempinä postprandiaalisina glukoosin nousuina, mutta ei pienempinä insuliinivasta-ainepitoisuuksina, korreloi sikiön pienemmän painon kanssa. He osoittivat, että eksogeenisen insuliinin insuliinivasta-aineet eivät vaikuta lapsen syntymäpainoon.
Insulin lispro on ollut kaupallisesti saatavilla 10 vuotta. Insuliini lispro on ihmisinsuliinin analogi, jonka insuliinin huippuvaikutus saavutetaan 1 tunnin kuluessa injektiosta ja joka siten parantaa merkittävästi aterianjälkeisiä glukoosipitoisuuksia (10). Koska normoglykemia on ensiarvoisen tärkeää raskaana olevien diabeetikkojen hoidossa, insuliinianalogien käytöstä näyttäisi olevan hyötyä näiden naisten hoidossa, jos turvallisuusprofiili voidaan dokumentoida.
Humaani- ja korkeasti puhdistetut insuliinit ovat huomattavasti vähemmän immunogeenisia kuin naudan- ja sianlihan seosinsuliinit (11,12). Ihmisinsuliinihoidolla on raportoitu saavutettavan parempia raskaus- ja imeväistuloksia verrattuna erittäin puhdistettujen eläininsuliinien käyttöön (9). Vuonna 1999 raportoitiin ensimmäisen kerran insuliinianalogin, lispron (jonka β-ketjun aminohapposekvenssi on käännetty B28- ja B29-asemassa), turvallisuudesta ja tehosta, ja sen osoitettiin olevan tehokkaampi kuin tavallisen ihmisinsuliinin verensokerin normalisoimiseksi raskausdiabeetikoilla (13). Tämä insuliini alensi nopeasti postprandiaalisia glukoosipitoisuuksia ja alensi siten A1C-arvoja, ja hypoglykemiakohtauksia esiintyi vähemmän, eikä se lisännyt insuliinin vasta-ainepitoisuuksia.
Satunnaistetussa avoimessa rinnakkaisryhmäkohtaisessa kliinisessä satunnaistetussa tutkimuksessa Jovanovic ym. (13) tutkivat insuliini lispron ja perusinsuliiniin yhdistetyn tavallisen ihmisinsuliinin metabolisia ja immunologisia vaikutuksia raskausdiabeteksessa (GDM) ja havaitsivat, että ateriakokeen aikana glukoosin, insuliinin ja C-peptidin käyrän alapuoliset pinta-alat olivat merkittävästi pienemmät lispro-ryhmässä. Keskimääräiset aterianjälkeiset paastoglukoosi- ja A1C-pitoisuudet olivat molemmissa ryhmissä samanlaiset. Lispro-ryhmässä oli vähemmän hypoglykemiajaksoja. Molemmissa ryhmissä vastasyntyneiden tulokset olivat samanlaiset. Lispro-insuliinia ei ollut havaittavissa napanuoraverestä, kun potilaat saivat jatkuvia suonensisäisiä lispro- ja dekstroosi-infuusioita synnytyksen aikana istukansiirron arvioimiseksi. In vitro -perfuusiotutkimuksessa, jossa käytettiin ihmisen istukkaa, todettiin kuitenkin, että insuliini lispro läpäisi istukan normaalia terapeuttista pitoisuutta suurempina pitoisuuksina, ja sikiön perfuusion lispro-pitoisuus oli jopa 59 prosenttia äidin pitoisuudesta (7). Mekanismi, jolla istukka käsittelee terapeuttisia lispro-pitoisuuksia, vaatii lisätutkimuksia.
Muut tahot ovat vahvistaneet insuliini lispron turvallisuuden ja tehon (14-18). Suuressa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 213 potilasta, joilla oli GDM (14) ja jotka saivat insuliinihoitoa (tavallinen insuliini, n = 138; lispro, n = 75), lisproa käytettäessä ei ollut merkittäviä eroja äidin tai sikiön hoitotuloksissa eikä lisproa käytettäessä lisääntynyt haittatapahtumien määrä, mutta synnytystä edeltävät A1C-arvot olivat alhaisemmat ja potilastyytyväisyys korkeampi, kun käytettiin insuliinia lisproa (P < 0.05).
Nämä tutkimukset tukevat suosituksia, joiden mukaan ne GDM:ää sairastavat naiset, joita ei hoideta optimaalisesti ruokavaliolla ja liikunnalla, tarvitsevat insuliinihoitoa. Insuliini lispro aiheuttaa vähemmän hypoglykemiallisia tapahtumia kuin tavallinen ihmisinsuliini, ja se vaimentaa postprandiaalista vastetta enemmän kuin tavallinen ihmisinsuliini. Lispro-insuliinin vasta-ainepitoisuudet eivät myöskään nouse tavallisen ihmisinsuliinin vasta-ainepitoisuuksiin verrattuna. Insuliini lispro, lukuun ottamatta istukkainsuliinitutkimuksissa (7) käytettyä suuriannoksista insuliini lisproa, ei läpäise istukan kautta sikiötä, ja siksi sitä voidaan pitää hoitovaihtoehtona GDM-potilailla.
Insuliini lispron käyttö raskaudenaikaisessa diabeteksessa on nyt paremmin dokumentoitu turvalliseksi tyypin 1 diabeetikoilla. Diamond ja Kormas (18) kyseenalaistivat ensimmäisen kerran insuliini lispron käytön turvallisuuden raskauden aikana The New England Journal of Medicine -lehdessä vuonna 1997 julkaistussa kirjeessä. He raportoivat kahdesta potilaasta, jotka käyttivät insuliinilisproa raskauden ja synnytyksen aikana. Toinen näistä raskauksista keskeytettiin 20 raskausviikolla, ja toinen raskaus johti valinnaisen keisarileikkauksen jälkeen näennäisesti terveeseen lapseen, joka kuitenkin kuoli odottamatta kolme viikkoa myöhemmin. Molemmilla lapsilla todettiin synnynnäisiä poikkeavuuksia, mikä sai kirjoittajat pohtimaan, voisiko insuliini lisprolla olla teritogeenisiä vaikutuksia sikiöön, jolloin sitä ei pitäisi käyttää raskauden aikana. Raportti herättää huolta insuliinilispro-valmisteen käytöstä raskauden aikana, mutta se ei kuitenkaan tarjoa vakuuttavaa näyttöä siitä, että insuliinilispro olisi vastuussa edellä mainittujen vauvojen epämuodostumista. Itse asiassa on riittävästi syytä epäillä, että insuliinilispro on syyllinen edellä kuvattuihin tapauksiin, koska nämä yksittäiset tapauskertomukset eivät olleet osa tutkimusta eikä niissä ollut kontrolliryhmää. Tämän vuoksi löydösten pitäisi kannustaa kliinisiin tutkimuksiin, joissa testataan insuliini lispron turvallisuutta raskauden aikana, ei todisteena siitä, että se on vaarallinen. Alkuperäisissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa testattiin insuliinilisproa, raskaana olevat naiset jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle. Jotkut osallistujat tulivat kuitenkin yllättäen raskaaksi tutkimusten aikana, ja nämä insuliinilisproa käyttäneet äidit synnyttivät 19 lasta. Näistä syntyneistä lapsista yhdellä oli oikean puolen dysplastinen munuainen, mutta muut 18 olivat terveitä (19).
Sittemmin Wyatt ym. (20) raportoivat, että insuliinilispro on turvallinen tyypin 1 diabeetikkojen hoidossa. Tässä retrospektiivisessä analyysissä, joka koski 500:aa raskautta, joissa naisia hoidettiin insuliinilisprolla ennen organogeneesiä ja sen aikana, oli 27 epämuodostunutta lasta (5,4 %). Kaikki 27 synnynnäistä epämuodostumaa esiintyivät niillä lapsilla, jotka syntyivät äideille, joiden A1C-taso oli >2 SD:tä yli normaaliväestön keskiarvon.
Insuliini aspart, insuliinianalogi, jonka on osoitettu tuottavan huippuarvot veressä 40 minuutissa ja alentavan postprandiaalisia glukoosipitoisuuksia huomattavasti paremmin kuin ihmisinsuliinin, omaa vain 69 % ihmisinsuliinin IGF-I-aktiivisuudesta. Food and Drug Administration hyväksyi insuliiniaspartin kliiniseen käyttöön vuonna 1999. Farmakokineettiset ja farmakodynaamiset tutkimukset insuliiniaspartaatilla ei-raskaana olevilla terveillä vapaaehtoisilla ja tyypin 1 ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla ovat osoittaneet, että insuliiniaspartaatin vaikutus alkaa nopeammin ja että sen postprandiaalinen glukoosipitoisuus on alhaisempi kuin tavallisen ihmisinsuliinin (21-23). Rotilla ja kaneilla insuliiniaspartaatilla tehdyt lisääntymis- ja teratologiset tutkimukset osoittivat, että tavanomaisen ihmisinsuliinin tavoin insuliiniaspartaatti aiheutti sikiöpoikkeavuuksia annoksina, jotka olivat 3-200 kertaa suuremmat kuin tyypilliset ihmisen ihonalaiset annokset. Vaikutukset ovat todennäköisesti sekundaarisia äidin hypoglykemiasta suurilla annoksilla (24).
Tällä hetkellä insuliiniaspartin käytöstä raskauden aikana on hyvin vähän tuloksia. Pettitt ym. (25) tekivät ensimmäisen kliinisen tutkimuksen, jossa verrattiin insuliini aspartin, tavallisen insuliinin tai ei insuliinin lyhyen aikavälin tehoa GDM-potilailla. Viidelletoista GDM:ää sairastavalle naiselle tehtiin tavanomainen ateriakoe tavallisen insuliinin tai insuliiniaspartin antamisen jälkeen kolmena peräkkäisenä päivänä (yksi päivä oli hoitamaton lähtötaso). Ruokailun jälkeinen glykeeminen kontrolli (mitattuna lähtötason yläpuolella olevalla glukoosin pinta-alalla) parani merkittävästi insuliiniaspartaatilla verrattuna siihen, ettei eksogeenista insuliinia annettu, kun taas tavallisella insuliinilla ei ollut merkittävää eroa siihen, ettei eksogeenista insuliinia annettu. Samat tutkijat tarkkailivat sitten 27 naisen otosta, jotka satunnaistettiin saamaan joko insuliiniaspartaattia tai tavallista insuliinia hiilihydraatti-intoleranssinsa prandiaaliseen hoitoon. Molemmat hoitoryhmät säilyttivät hyvän yleisen glykeemisen kontrollin tutkimuksen aikana. Insuliini aspart vähensi tehokkaasti postprandiaalista glukoosipitoisuutta lähtötilanteesta. Insuliiniaspartaattihoidossa C-peptidiarvot olivat huomattavasti alhaisemmat kuin tavallisessa insuliinihoidossa, minkä osoitti C-peptidiarvojen huomattavasti suurempi aleneminen lähtötilanteesta. Tässä tutkimuksessa ei raportoitu merkittäviä hypoglykemiallisia tapahtumia. Insuliiniaspartaatille ja tavalliselle insuliinille spesifisten vasta-aineiden sitoutuminen pysyi suhteellisen vähäisenä (<1,5 % spesifisten vasta-aineiden sitoutumisesta) molemmissa hoitoryhmissä koko tutkimuksen ajan. Välittömästi synnytyksen jälkeen otetuissa napanuoraverestä otetuissa seeruminäytteissä havaittiin kohonneita insuliinipitoisuuksia (joko aspartaattia tai tavallista ihmisinsuliinia) vain, jos synnytyksen ja synnytyksen aikana annettiin suhteellisen suuria insuliini- ja glukoosi-infuusionopeuksia (26). Vastasyntyneiden syntymäpainot olivat samanlaiset molemmissa ryhmissä, eikä makrosomiaa raportoitu yhdessäkään tapauksessa. Tämä tutkimus osoittaa, että insuliini aspartin yleinen turvallisuus ja tehokkuus oli verrattavissa tavalliseen ihmisinsuliiniin raskaana olevilla naisilla, joilla oli GDM. Insuliini aspart oli tavallista ihmisinsuliinia tehokkaampi ruokailun jälkeisen glykeemisen kontrollin aikaansaamisessa naisilla, joilla oli GDM.
Hod (27) esitteli hiljattain tutkimusasetelman laajalle monikansalliselle satunnaistetulle kliiniselle monikeskustutkimukselle, jossa seurattiin insuliini aspartin turvallisuutta ja tehoa tyypin 1 diabeteksen hoidossa. Tässä 17 maassa 90 keskuksessa tehdyssä tutkimuksessa satunnaistettiin 330 tyypin 1 diabetesta sairastavaa naista saamaan joko tavallista ihmisinsuliinia tai insuliiniaspartaattia. Tähän mennessä ei ole ilmennyt insuliiniin liittyviä äidin tai sikiön komplikaatioita eikä näyttöä siitä, että insuliini aspart olisi teratogeeninen.