Immediate Type Hypersensitivity to Heparins: Two Case Reports and a Review of the Literature

Abstract

Hepariinien aiheuttamat välittömän tyypin yliherkkyysreaktiot ovat harvinaisia, eikä täsmällistä immunologista taudin patomekanismia ei ole toistaiseksi tunnistettu. Kahdessa tapausselostuksessamme kuvaamme ensin 50-vuotiaan naisen, joka sai daltepariinia (Fragmin®) ja jolle kehittyi välittömän tyypin yliherkkyysreaktion merkkejä. Anamneesista kävi ilmi, että daltepariinia (Fragmin®) oli aiemmin käytetty. Ihopistokokeella tehty arviointi osoitti positiivisia tuloksia daltepariinille. Toinen tapaus koskee 73-vuotiasta naista, jolla epäiltiin välittömän tyyppistä reaktiota daltepariinin (Fragmin®) antamisen jälkeen. Ihopistokoe oli negatiivinen, mutta ihon sisäiset testit osoittivat positiivisen reaktion aiheuttajalle. Molemmissa tapauksissa todettiin ristireaktioita pienimolekyylipainoiselle hepariinille (LMWH) mutta ei fraktioimattomalle hepariinille (UFH) tai fondaparinuxille. Yhteenvetona voidaan todeta, että tapausselostuksemme, joihin sisältyy myös katsaus julkaistuihin tapauksiin, joissa hepariinien käytön jälkeisiä välittömiä yliherkkyysreaktioita on esiintynyt, kuvaavat tätä harvinaista komplikaatiota. Useimmiten aiheuttaja voidaan tunnistaa ihokokeella, joka viittaa vahvasti IgE-välitteiseen reaktioon. Hoitovaihtoehtoja LMWH:lle herkistyneille potilaille ovat UFH ja fondaparinux. Molemmilla aineilla on pieni ristireaktiivisuuden riski verrattuna saman aineluokan hepariineihin.

© 2017 S. Karger AG, Basel

Vakiintuneet faktat

– Hepariinit ovat kliinisessä käytännössä laajalti käytettyjä antikoagulantteja, ja niiden tiedetään aiheuttavan kaikentyyppisiä yliherkkyysreaktioita; erityisesti viivästyneen tyypin yliherkkyysreaktiot (tyyppi IV) ovat yleisiä.

– Välittömän tyypin yliherkkyysreaktiot hepariiniyhdisteille ovat hyvin harvinaisia, ja tähän mennessä on julkaistu vain muutamia tapauksia.

Uudet oivallukset

– Välittömän tyypin yliherkkyysreaktioissa aiheuttaja voidaan tunnistaa ihokokeella, mikä viittaa IgE-välitteiseen reaktioon.

– Terapeuttisia vaihtoehtoja, joilla on pieni ristireaktiivisuuden riski, jos kyseessä on herkistyminen pienen molekyylipainon hepariinille, ovat fraktioimaton hepariini ja erityisesti pentasakkaridifondaparinux.

– Samaan aineluokkaan kuuluvia hepariineja, kuten pienimolekyylipainoisia hepariineja, on vältettävä vaihtoehtoisina aineina.

Esittely

Hepariinit ovat laajalti käytettyjä terapeuttisia aineita tromboembolisten sairauksien ennaltaehkäisyssä ja hoidossa . Kemiallisesti hepariinit koostuvat monimutkaisesta polysakkaridiketjujen seoksesta, ja niiden erilaisten pituuksien ja molekyylipainojen perusteella voidaan erottaa fraktioimaton hepariini (UFH), pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH) ja ultra-LMWH (ULMWH). Nämä hepariinit ovat kliinisessä käytännössä yleisimmin käytettyjä. Muita antikoagulantteja, kuten heparinoideja (danaparoidi) tai suoria trombiinin estäjiä (lepirudiini), käytetään yleensä potilailla, joilla on hepariinin aiheuttama trombopenia (HIT), koska niiden terapeuttinen indeksi on pieni.

Hepariinien tiedetään aiheuttavan kaikentyyppisiä yliherkkyysreaktioita, kuten tyypin I-, tyypin II-, tyypin III- ja tyypin IV reaktioita Gellin ja Coombsin tekemän luokituksen mukaan. Välittömät yliherkkyysreaktiot (tyyppi I) ovat kuitenkin hyvin harvinaisia, ja tähän mennessä on julkaistu vain muutamia dokumentoituja tapauksia. Viimeaikainen epidemia hepariinien aiheuttamista anafylaktisista reaktioista saattaa liittyä ylisulfatoituihin hepariinimolekyyleihin, jotka johtavat kosketusjärjestelmän aktivoitumiseen .

Tapauskuvaus 1

50-vuotias nainen esiteltiin päivystyspoliklinikalla, jossa epäiltiin vahvasti syvää laskimotromboosia. Muutama minuutti sen jälkeen, kun hän oli saanut ihonalaisen daltepariini-injektion (Fragmin®), hänelle kehittyi välittömästi koko vartaloon kutiavia ihottumia, turvonnut kieli ja turvonneet silmäluomet, hengenahdistus ja lopulta lyhyt tajunnanmenetys. Antihistamiinien ja kortikosteroidien antamisen jälkeen hän toipui nopeasti. Hänen anamneesistaan kävi ilmi, että hänelle oli annettu antikoagulaatiota ehkäisevästi daltepariinilla (Fragmin®) joitakin kuukausia sitten laskimoiden poiston jälkeen. Tuolloin ei ollut dokumentoitu allergisia reaktioita.

Tämän episodin jälkeen hänellä diagnosoitiin soleus-laskimon laskimotromboosi, ja hänet antikoaguloitiin suoralla faktor Xa:n estäjällä rivaroksabaraanilla (Xarelto®) ilman lisäongelmia, ja hänet ohjattiin allergologian osastolle lisäkokeita varten neljän kuukauden kuluessa.

Alkuperäisenä hypoteesina oli välittömän tyyppinen yliherkkyysreaktio daltepariinin (Fragmin®) käytön jälkeen, ja seuraavat antikoagulantit testattiin: fraktioimaton natriumhepariini (Liquemin®), LMWH-natriumdaltopariini (Fragmin®), kalsiumnadropariini (Fraxiparin®) ja natriumenoksapariini (Clexane®) sekä ULMWH-fondaparinux (Arixtra®). Ihopistokoe oli positiivinen ainoastaan daltepariinille, ja sekundaarisia oireita, kuten ihottumaa, alkavaa huulien angioedeemaa ja hengenahdistusta, havaittiin. Levosetiritsiinin (Xyzal®) antamisen suun kautta ja toistuvien salbutamoli-inhalaatioiden (Ventolin®) jälkeen hän toipui nopeasti. Ihopistokokeet kaikilla muilla hepariineilla olivat negatiivisia. Ihonsisäiset testit olivat heikosti positiivisia pitoisuudella 1:100 ja selvästi positiivisia LMWH:n, kuten nadropariinin ja enoksapariinin, laimennoksella 1:10. Fraktioimattomalla hepariinilla (UFH) ja pentasakkaridilla fondaparinuxilla intrakutaaniset testit olivat negatiivisia. Basofiilien aktivoitumistesti (BAT) ei osoittanut aktivoitumista daltepariinilla, enoksapariinilla ja fondaparinuxilla (taulukko 1).

Potilaalla diagnosoitiin siis spesifinen tyypin I yliherkkyys kaikille testatuille LMWH:ille eikä hänellä ollut herkistymistä UFH:lle tai ULMWH:lle fondaparinuxille. Laskimonsisäinen haastekoe UFH:lla (kumulatiivinen annos 7500 IE Liquemin®) ja ihonalainen provokaatio ULMWH-fondaparinuxilla (kumulatiivinen annos 2,5 mg Arixtra®) siedettiin ilman oireita.

Tapausraportti 2

73-vuotiasta naispuolista potilasta hoidettiin viisi vuotta sitten daltepariinilla (Fragmin®) keuhkoembolian vuoksi. Daltopariinin käytön jälkeen potilas ilmoitti kutinaa, johon liittyi paikallista käsien turvotusta; allergologista tutkimusta ei kuitenkaan tuolloin tehty. Suunnitellun nenän sivuonteloiden leikkauksen vuoksi heräsi kysymys siedetystä antikoagulantista.

Alustavasti oletettiin, että kyseessä oli välittömän tyypin I asteen yliherkkyysreaktio (käsien angioödeema) daltepariinin (Fragmin®) annon jälkeen, ja tehtiin ihopistokoe samoilla reagensseilla kuin tapauksessa 1 kuvattiin. Kaikki testatut reagenssit olivat negatiivisia. Ihonsisäisissä testeissä ainoa positiivinen reaktio laimennoksella 1:100 todettiin LMWH-nadropariinille. Kaikki muut LMWH:t sekä UFH ja pentasakkaridi fondaparinux olivat negatiivisia. BAT:ssa daltepariini, nadropariini ja fondaparinux eivät osoittaneet merkittävää basofiilisten granulosyyttien aktivoitumista tai degranulaatiota (taulukko 2).

Dokumentoidun spesifisen tyypin I yliherkkyyden ollessa todettu LMWH-nadropariinille suoritettiin ihonalainen haastekoe rakenteellisesti vähiten sukua olevalla ULMWH:lla, fondaparinuxilla (kumulatiivinen annos 2.5 mg Arixtra®), ja se siedettiin ilman reaktioita.

Keskustelu

Hepariinit voivat aiheuttaa tyypin I ja IV välisiä yliherkkyysreaktioita; erityisesti viivästyneen tyypin yliherkkyysreaktiot (DTH-reaktiot) (tyyppi IV) ovat yleisiä . 2-10 päivän tai 3 viikon latenssiajan jälkeen injektiokohtiin voi kehittyä paikallisesti infiltroivia ekseemaattisia plakkeja. Histologiset löydökset ovat lymfo-histiosyyttinen ihoinfiltraatio ja epidermiksen spongiositeetti. Vain harvoin on kuvattu yleistynyttä makulopapulaarista eksanteemaa ja poikkeuksellisesti Lyellin oireyhtymää. Vaarallisin systeemisen hepariinin käytön aiheuttama yliherkkyysreaktio on hepariinin aiheuttama trombosytopenia (HIT II), joka on tyypin II vasta-ainevälitteinen yliherkkyysreaktio verihiutaletekijä 4:n ja hepariinin komplekseja vastaan .

Välittömän tyypin yliherkkyysreaktiot hepariiniyhdisteille näyttävät olevan hyvin harvinaisia, ja toistaiseksi on julkaistu vain muutamia tapauksia . Ihotestien perusteella todennäköisin patomekanismi näyttää liittyvän IgE-välitteiseen reaktioon. Kaikille raportoiduille potilaille ei kuitenkaan ole tehty täydellistä allergologista tutkimusta, ja vain 10 tapausta on tähän mennessä seurattu täydellisesti. Allergologinen tutkimus on ratkaisevan tärkeää, jotta voidaan havaita taudinaiheuttaja ja löytää vaihtoehtoisia aineita potilaiden hoitoa varten. Koska hepariinien välittömät yliherkkyysreaktiot ovat harvinaisia, luotettavin diagnostinen väline on epävarma. Välittömän yliherkkyyden tavanomaisiin allergologisiin testeihin kuuluu yleensä in vivo -testejä (ihopisto- ja intradermaaliset testit sekä haastetesti) sekä in vitro -testejä (sIgE ja BAT). Ihotesteillä on korkea herkkyys hepariinien aiheuttamien DTH-reaktioiden suhteen, ja erityisesti ihon sisäisiä testejä ja ihonalaista uudelleenaltistusta voidaan pitää kultaisina standardeina epäillyn aiheuttajan tunnistamiseksi .

Taulukossa 3 on lueteltu kaikki julkaistut tapaukset, joissa on esiintynyt välittömän tyypin yliherkkyysreaktioita hepariineille ja joissa on tehty täydellinen allergologinen selvitys . Samoin kuin meidän kahdessa tapauksessamme, useimmilla potilailla välittömän yliherkkyysreaktion aiheuttanut hepariini oli LMWH. Välittömän yliherkkyysreaktion aiheuttava aine pystyttiin osoittamaan ihotesteillä (ihopistokoe/intrakutaaninen ihotesti) 83,3 %:ssa tapauksista, ja muissa tapauksissa on löydetty ainakin joitakin positiivisia ihotestituloksia samalle aineluokalle. Näin ollen, kuten DTH-reaktioissa, ihotestillä näyttää olevan suuri herkkyys aiheuttavan lääkeaineen havaitsemisessa välittömän tyypin yliherkkyysreaktioissa.

BAT:n diagnostinen merkitys on edelleen epäselvä. Cabarello ym. postuloivat, että BAT on hyödyllinen, turvallinen ja luotettava testi hepariiniallergian in vitro -diagnostiikkaan, jonka avulla voidaan välttää riskialttiit haastetestit. BAT näyttää kuitenkin aiheuttavan vääriä positiivisia ja vääriä negatiivisia reaktioita, ja siksi sen diagnostinen merkitys ja luotettavuus ovat edelleen kiistanalaisia. Meidän kahdessa tapauksessamme BAT oli negatiivinen epäilyttävien aiheuttajien suhteen.

Hepariinivalmisteiden väliset ristireaktiot DTH:ssa ovat tunnettu ongelma, ja vaihtoehtoisen aineen osoittaminen on usein hankalaa . Ristireaktioista välittömän tyypin yliherkkyydessä ei ole näyttöä. Kaikissa tähän mennessä julkaistuissa tapauksissa, mukaan lukien meidän ilmoittamamme kaksi tapausta (taulukko 3), on todettu ristireaktiivisuutta vähintään toisen LMWH:n kanssa. Siksi vaihtoehtoisia LMWH:ita ei pidetä turvallisina potilaille, joilla on tunnettu herkistyminen LWMH:lle. Ristireaktioita UFH:n kanssa on raportoitu 45,5 prosentissa tapauksista. Kavut ja Koca kuitenkin osoittivat, että desensitisaatio UFH:lla todettiin turvalliseksi vaihtoehdoksi välittömän tyypin yliherkkyydessä LMWH:lle.

Mielenkiintoista on, että tekijä Xa:n estäjällä fondaparinuxilla todettiin vain pieni ristireaktiivisuuden esiintyvyys (25 %), ja se voi olla hyvä vaihtoehto potilaille, joilla on herkistyminen LMWH:lle. Kahdeksasta testatusta tapauksesta viidessä fondaparinuxin yhteensopivuus vaihtoehtoisena antikoagulanttina osoitettiin ihonalaisella haastekokeella. Yhdessä tapauksessa kaikki ihotestit olivat negatiivisia eikä provokaatiotestiä tehty . Kahdessa muussa tapauksessa, joissa fondaparinuxia ei pidetty turvallisena vaihtoehtoisena antikoagulanttina, oli kyse positiivisesta ihopistokokeesta ja muulla tavoin määrittelemättömästä ristireaktiosta fondaparinuxille . Toistaiseksi ei kuitenkaan ole julkaistu yhtään kliinistä välittömän tyypin yliherkkyysreaktiota fondaparinuxille, ja DTH-reaktion kehittymiseen liittyvän allergisen potentiaalin tiedetään olevan huomattavasti pienempi verrattuna muihin hepariineihin (0,4 vs. 7,5 %). Lisäksi fondaparinuksin aiheuttama trombosytopenia (HIT) on harvinainen . Tämä saattaa johtua hepariinin pentasakkaridisekvenssin täydellisestä synteettisestä rakenteesta, jonka molekyylipaino on vain 1728 kDa .

DTH-reaktioissa Weberschock ym. osoittivat hiljattain ilmestyneessä katsauksessaan, että potilailla, joilla on tiedossa oleva herkistyminen hepariineille, ristiintoleranssin riski muille hepariineille oli erittäin suuri (92,9 %). Lisäksi he ilmoittivat 67,1 prosentin todennäköisyyden ristireaktion kehittymiselle UFH:lle. Vähiten ristireaktioita havaittiin pentosaanipolysulfaatilla (36,4 %) ja fondaparinuxilla (10,4 %). Fondaparinuxia suositellaan siksi nykyisin parhaaksi vaihtoehdoksi myös tapauksissa, joissa esiintyy DTH-reaktioita joko UFH:lle tai LMWH:lle. Nämä johtopäätökset ovat vertailukelpoisia omien tulostemme kanssa ja osoittavat, että DTH- tai välittömän tyyppisen yliherkkyysreaktion riskin saada ristireaktio jollekin toiselle spesifiselle hepariinimolekyylille näyttää olevan samanlainen, vaikka patomekanismit olisivatkin erilaiset. Tarkkoja antigeeniryhmiä ja niihin liittyviä mekanismeja ei kuitenkaan ole toistaiseksi tunnistettu.

Uudet suun kautta annosteltavat antikoagulantit, kuten suora trombiinin estäjä dabigatraani (Pradaxa®) tai suorat tekijä Xa:n estäjät rivaroksabaani (Xarelto®) ja apiksabaani (Eliquis®), on viime vuosina hyväksytty useisiin käyttöaiheisiin. Rakenteellisten erojensa vuoksi ne voivat olla lisävaihtoehtoja potilaille, joilla on hepariiniallergia.

Johtopäätökset

Hepariinien aiheuttamat välittömän tyypin yliherkkyysreaktiot ovat hyvin harvinaisia, ja tähän mennessä on julkaistu vain muutamia tapauksia. Kaikista tapauksista vain kolmasosalle potilaista on tehty allergologisia jatkotutkimuksia. Julkaistujen tietojen ja meidän kahden tapauksemme mukaan aiheuttaja voidaan useimmissa tapauksissa tunnistaa ihokokeella, ja nämä tulokset viittaavat IgE-välitteiseen reaktioon.

Terapeuttisia vaihtoehtoja LMWH:lle herkistymisen yhteydessä ovat UFH, jolla on keskimääräinen riski, ja rakenteellisesti vähiten sukua oleva pentasakkaridi fondaparinux, jolla on pienin ristiinreagoinnin riski. Samaan aineluokkaan kuuluvia hepariineja, kuten LMWH:ta, on vältettävä vaihtoehtoisina aineina. Kaikki vaihtoehdot on kuitenkin aina tunnistettava haastetestillä.

Paljastuskirje

Tekijöillä ei ole ilmoitettavaa eturistiriidoista.

Tekijän yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot