Polun kuvaus:
Jaks ja Stats ovat monien sytokiinireseptorijärjestelmien kriittisiä komponentteja; ne säätelevät kasvua, selviytymistä, erilaistumista ja patogeeniresistenssiä. Esimerkki näistä reiteistä on esitetty IL-6 (tai gp130) -reseptoriperheelle, joka koreguloi B-solujen erilaistumista, plasmasytogeneesiä ja akuutin faasin reaktiota. Sytokiinin sitoutuminen indusoi reseptorin dimerisaation ja aktivoi siihen liittyvät Jaksit, jotka fosforyloivat itsensä ja reseptorin. Reseptorin ja Jaksin fosforyloidut kohdat toimivat telakoitumispaikkoina SH2:ta sisältäville Stateille, kuten Stat3:lle, sekä SH2:ta sisältäville proteiineille ja adaptaattoreille, jotka yhdistävät reseptorin MAP-kinaasiin, PI3K/Akt:iin ja muihin solupolkuihin.
Fosforyloidut Statit dimerisoituvat ja translokoituvat tumaan säätelemään kohdegeenien transkriptiota. SOCS-perheen (suppressor of cytokine signaling) jäsenet vaimentavat reseptorin signalointia homologisen tai heterologisen palautesäätelyn kautta. Jakit tai Statit voivat osallistua myös muiden reseptoriluokkien kautta tapahtuvaan signalointiin, kuten Jak/Stat-käyttötaulukossa on esitetty. Tutkijat ovat havainneet Stat3:n ja Stat5:n olevan konstitutiivisesti aktivoituneita muiden tyrosiinikinaasien kuin Jaksin toimesta useissa kiinteissä kasvaimissa
Jak/Stat-reitti välittää sytokiinien, kuten erytropoietiinin, trombopoietiinin ja G-CSF:n, vaikutuksia, jotka ovat proteiinilääkkeitä anemian, trombosytopenian ja neutropenian hoitoon. Reitti välittää myös interferonien signalointia, joita käytetään viruslääkkeinä ja antiproliferatiivisina aineina. Tutkijat ovat havainneet, että häiriintynyt sytokiinisignalointi vaikuttaa syövän syntyyn. Poikkeava IL-6-signalointi vaikuttaa autoimmuunisairauksien, tulehduksen ja syöpien, kuten eturauhassyövän ja multippelin myelooman, patogeneesiin. Jak-estäjiä testataan parhaillaan multippelin myelooman malleissa. Stat3 voi toimia onkogeenina, ja se on konstitutiivisesti aktiivinen monissa kasvaimissa. Joissakin syöpäsoluissa on havaittu sytokiinisignaalien ja EGFR-perheen jäsenten välistä ristikkäistä toimintaa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että EGFR:ää yliekspressoivissa glioblastoomasoluissa resistenssi EGFR:n kinaasi-inhibiittoreille indusoituu Jak2:n sitoutuessa EGFR:ään EGFR:n FERM-domeenin kautta.
Aktivoituvat Jak-mutaatiot ovat merkittäviä molekyylitapahtumia ihmisen hematologisissa pahanlaatuisissa sairauksissa. Tutkijat ovat löytäneet Jak2:n pseudokinaasidomeenista ainutlaatuisen somaattisen mutaation (V617F), jota esiintyy yleisesti polysytemia verassa, essentiaalisessa trombosytemiassa ja idiopaattisessa myelofibroosissa. Tämä mutaatio johtaa Jak2:n patologiseen aktivoitumiseen, joka liittyy erytropoietiini-, trombopoietiini- ja G-CSF-reseptoreihin, jotka säätelevät erytroidi-, megakaryosyytti- ja granulosyyttiproliferaatiota ja -erilaistumista. Tutkijat ovat myös osoittaneet, että Jak1:n somaattisia hankittuja gain-of-function-mutaatioita esiintyy aikuisten T-solujen akuutissa lymfoblastileukemiassa. Jak1:n, Jak2:n ja Jak3:n somaattisia aktivoivia mutaatioita on havaittu myös lasten akuutissa lymfoblastileukemiassa (ALL). Lisäksi Jak2-mutaatioita on havaittu pseudokinaasidomeenin R683 (R683G tai DIREED) ympärillä Downin oireyhtymän aiheuttamassa lapsuusiän B-ALL:ssa ja pediatrisessa B-ALL:ssa
.