Kroonisen HBV-infektion hoidossa käytettävillä uusilla aineilla on tähtäimessä parantuminen

28. elokuuta 2020: Tämänvuotisessa Digital International Liver Congress™ (DILC) -tapahtumassa esiteltiin edistystä kroonisen B-hepatiittiviruksen (HBV) infektion parannuskeinon löytämisessä. Kongressissa esiteltiin tutkijoille eri puolilta maailmaa viimeaikaisia tuloksia tutkimuksista, joissa tutkittiin useita uusia aineita, joiden tarkoituksena on saada aikaan toiminnallinen parannuskeino tähän krooniseen maksasairauteen. Vaikka monet näistä varhaisista tutkimuksista keskittyivät turvallisuuteen ja siedettävyyteen, ne osoittivat myös joitakin lupaavia merkkejä edistymisestä HBV-infektion torjunnassa.

Krooninen HBV-infektio vaatii edelleen raskasta veroa maailmanlaajuisesti, vaikka tehokkaita rokotteita ja parempia hoitoja on saatavilla. HBV:n hoitoon on tällä hetkellä hyväksytty kaksi lääkeryhmää: nukleos(t)ide käänteistranskriptaasin estäjät (NRTI) ja interferoni-? Näillä hoidoilla voidaan saavuttaa viruksen suppressio, mutta harvoin ne johtavat hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) häviämiseen, jota pidetään ”toiminnallisena” hoitona ja HBV:n hoidon tavoiteltavana päämääränä. Tähän mennessä mikään yksittäinen aine tai hoitojen yhdistelmä ei ole saavuttanut tätä tavoitetta.

DILC 2020 -konferenssissa käsitellyissä uusissa hoitomuodoissa hyödynnetään uusia vaikutusmekanismeja, joilla yritetään päästä lähemmäs parannuskeinoa häiritsemällä HBsAg:n kaltaisten virusproteiinien tuotantoa, estämällä suoraan HBV:n ydinproteiinin toimintaa ja kohdentamalla HBV:n hallintaan tähtäävää immuunijärjestelmää.

Viruksen proteiinien tuotantoon kohdistaminen

Kokonaisuudessaan neljässä DILC 2020 -tapahtumassa esitellyssä tutkimuksessa arvioitiin tätä strategiaa HBV:n osalta joko käyttämällä RNA-interferenssiä (RNAi) tai antisense-oligonukleotideja estämään viruksen kykyä syntetisoida komponentteja, joita se tarvitsee lisääntyäkseen.

Kahdessa tutkimuksessa käytettiin NRTI-lääkkeiden yhdistämistä uudenlaisiin RNAi-hoitoihin: JNJ-3989 (Arrowhead Pharmaceuticals/Janssen) ja VIR-2218 (Vir Biotechnology, Inc./Alnylam Pharmaceuticals). Ensimmäisessä tutkimuksessa 40 kroonista HBV-potilasta hoidettiin NRTI-lääkkeillä ja kolmella kuukausittaisella annoksella ihonalaista (sc) JNJ-3989-valmistetta (100 mg, 200 mg, 300 mg tai 400 mg). HBsAg-nadirissa 39/40 (97,5 %) potilasta saavutti ?1 log10 IU/ml:n alenemisen päivän 1 HBsAg-arvoista, ja 22:lla (56 %) näistä potilaista HBsAg-arvojen aleneminen (?1 log10 IU/ml) oli pysyvää noin 9 kuukautta viimeisen JNJ-3989-annoksen jälkeen. Toisessa meneillään olevassa tutkimuksessa 24 kroonista HBV-potilasta sai NRTI-hoitoa ja lisäksi kaksi sc-injektiota VIR-2218:aa eri annoksina. Potilaiden osajoukko, joka sai 50 mg:n annoksen, saavutti HBsAg:n maksimaalisen vähenemisen viikolla 12. Keskimääräinen vähenemä oli 1,5 log10 IU/ml lähtötasosta. HBsAg:n keskimääräinen 1,0 log10 IU/ml:n vähennys lähtötasosta säilyi tässä kohortissa viikon 28 ajan, ja hoito oli yleisesti ottaen hyvin siedettyä ilman kliinisesti merkittäviä ALT-arvojen kohoamisia.

DILC 2020 -tapahtumassa esiteltiin myös kaksi uutta antisense-oligonukleotidia: ISIS 505358/GSK3228836 (Ionis Pharmaceuticals Inc./GlaxoSmithKline) ja RO7062931 (Roche). Ne vähensivät HBsAg-arvoja varhaisen vaiheen kliinisessä tutkimuksessa kroonista HBV:tä sairastavilla potilailla.

Vaiheen 2a satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa annettiin 300 mg ISIS 505358/GSK3228836 -annoksia viikoittaisena sc-injektiona NRTI-naiville potilaille sekä NRTI-hoitoa saaville potilaille (N=24). Molemmissa potilasryhmissä havaittiin merkittävää HBsAg:n vähenemistä lähtötilanteesta päivään 29. NRTI-naivien ryhmässä (n=12) keskimääräinen vähennys oli -1,56 log10 IU/ml (p=0,001 verrattuna lumelääkkeeseen). NRTI-hoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä (n=5) havaittiin suurempi keskimääräinen väheneminen -2,51 log10 IU/ml. Molemmissa hoitoryhmissä kuudella potilaalla HBsAg-pitoisuus väheni >3,0 log10 IU/ml, ja neljällä potilaalla pitoisuus laski alle määritysrajan (0,05 IU/ml).

GalNAc-LNA-antisense-oligonukleotidin RO7062931:n vaiheen 1 tutkimuksessa 59 potilasta, joilla oli krooninen HBV-infektio ja jotka saivat NRTI-hoitoa, saivat sc RO7062931:tä eri annoksina ja annosteluväleillä 4 viikon ajan. Hoito oli hyvin siedettyä, ja HBsAg-arvon havaittiin vähentyneen annoksesta riippuen. Suurimmat keskimääräiset keskimääräiset nadir HBsAg:n vähennykset, 0,5 log IU/ml, havaittiin 3 mg/kg:n viikoittaisella RO7062931-annostelulla.

Kohdistaminen HBV:n ydinproteiiniin

Toinen tapa estää virusta on kohdistaa se suoraan sen komponenttiproteiineihin. Tätä strategiaa käytettiin tutkimuksessa, johon osallistui 26 HBeAg-negatiivista kroonista B-hepatiittia sairastavaa potilasta, jotka olivat virologisesti suppressoituneet NRTI-hoidon kestettyä keskimäärin neljä vuotta. Tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin NRTI-hoidon jatkamisen lisäksi saamaan joko uutta suun kautta otettavaa HBV-ytimen estäjää ABI-H0731 (Assembly Biosciences, Inc.) 300 mg kerran päivässä tai lumelääkettä 24 viikon ajan. Viikolla 24 ABI-H0731 tuotti syvemmän virussuppression ja lisäsi niiden potilaiden prosenttiosuutta, joiden HBV-DNA

Immunivasteiden indusoiminen HBV:tä vastaan

Viime vuosina on yhä enemmän tutkittu tapaa, jolla HBV voi kiertää synnynnäisen immuunijärjestelmän hahmontunnistuskykyä. Täydellisemmän immuunivasteen edistäminen virusta vastaan on toinen mahdollinen keino torjua pysyvää infektiota. Tätä strategiaa tutkittiin vaiheen 2 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa selvitettiin 24 viikon hoidon tehoa ja turvallisuutta tollin kaltaisen reseptorin 8 (TLR8) agonistilla, selgantolimodilla. Kolmekymmentäyhdeksän virussuppressoitua aikuista, joilla oli krooninen HBV-infektio, sai oraalisesti selgantolimodia 1,5 mg tai 3,0 mg tai lumelääkettä kerran viikossa 24 viikon ajan. Sytokiinien ja NK-, DC- ja CD8+ T-solujen muutosten havaittiin lisääntyneen annossuhteessa. Hoito oli hyvin siedetty, ja viikolla 48 HBsAg oli hävinnyt 5 prosentilla ja HBeAg-positiivisista potilaista 16 prosentilla HBeAg oli hävinnyt.

”Uusien hoitomuotojen kehittäminen pysyvään HBV-infektioon on tällä hetkellä yksi hepatologian vilkkaimmista aloista”, totesi tohtori Tobias Böttler Freiburgin yliopistollisesta sairaalasta Saksasta ja EASL:n johtokunnan jäsen. ”Kun niin monet erilaiset lähestymistavat osoittavat lupaavia tuloksia HBsAg:n vähenemisen ja jopa HBsAg:n häviämisen suhteen, näyttäisi siltä, että olemme lähestymässä toiminnallisen parannuskeinon kehittämistä.”

Tietoa kansainvälisestä maksakongressista™

Tämä vuotuinen kongressi on EASL:n lippulaivatapahtuma, joka houkuttelee tieteellisiä ja lääketieteellisiä asiantuntijoita kaikkialta maailmasta kuulemaan maksatutkimuksen uusimmista tuloksista ja vaihtamaan kliinisiä kokemuksia. Osallistuvat asiantuntijat esittelevät, jakavat, keskustelevat ja tekevät johtopäätöksiä hepatologian uusimmasta tieteestä ja tutkimuksesta ja työskentelevät parantaakseen maksasairauksien hoitoa ja hallintaa kliinisessä käytännössä. Tänä vuonna kongressi järjestetään maailmanlaajuisen terveystilanteen vuoksi kokonaan digitaalisesti. Digital International Liver Congress™ 2020 järjestetään 27.-29. elokuuta 2020. Lisätietoja osallistumisesta ja ilmoittautumisesta on osoitteessa https://ilc-congress.eu/.

Tietoa Euroopan maksatutkimusyhdistyksestä (EASL)

Tämä voittoa tavoittelematon järjestö on vuonna 1966 tapahtuneen perustamisensa jälkeen kasvattanut jäsenmääränsä yli 4500:aan eri puolilta maailmaa tulevaan jäseneen, joiden joukossa on monia Euroopan ja muiden maiden johtavia hepatologeja. EASL on Euroopan johtava maksayhdistys, joka on kehittynyt merkittäväksi eurooppalaiseksi yhdistykseksi, jolla on kansainvälistä vaikutusvaltaa ja jolla on vaikuttavia saavutuksia maksasairauksien tutkimuksen edistämisessä, laajemman koulutuksen tukemisessa ja eurooppalaisen maksapolitiikan muutosten edistämisessä.

Yhteydenotot

Lisätietoa tai asiantuntijan puoleen kääntyminen edellyttää, että otat yhteyttä ILC:n lehdistöpäällikköön, Sean Deansiin osoitteessa:

– Sähköposti: [email protected]

– Puhelin: +44 (0) 1444 811099

Tietoja istunnosta

Session nimi: Nimi: Yleisistunto II
Päivä ja aika: Istunto: Perjantai 28. elokuuta 2020, klo 13.30-13.45
Esittäjä: Johtaja: Mikael Mäkelä, puh: Edward Gane
Abstract: Short-term treatment with rna interference therapy, jnj-3989, results in sustained hepatitis b surface antigen supression in patients with chronic hepatitis b receiving nucleos(t)ide analog treatment

Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: Aika ja paikka: perjantai 28. elokuuta 2020 11.00-11.15
Esittelijät: Man-Fung Yuen
Esitelmät: Hepatiitti B -viruksen (HBV) pinta-antigeenin (HBsAg) esto ISIS 505358:lla kroonista hepatiitti B:tä (CHB) sairastavilla potilailla, jotka saavat vakiintunutta nukleos(t)ide-analogihoitoa (NA), ja NA-naivilla CHB-potilailla: vaiheen 2a satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu tutkimus

Session otsikko: Hepatiitti B- ja D-oireyhtymä – lääkekehitys
Date and time of session: Perjantai 28. elokuuta 2020 kello 11.15-11.30
Esittelijät: J. M: Edward Gane
Abstract: Preliminary safety and antiviral activity of VIR-2218, an X-targeting HBV RNAi therapeutic, in chronic hepatitis B patients

Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: Perjantai 28. elokuuta 2020 klo 11.30-11.45
Esittelijät: Man-Fung Yuen
Abstract: RO7062931 antisense oligonukleotidi Vaiheen 1 tutkimus osoittaa kohteen sitoutumisen kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla, jotka saavat vakiintunutta nukleos(t)ide-hoitoa

Session nimi: Hepatiitti B ja D – Lääkekehitys
Date and time of session: Aika ja paikka: Perjantai 28. elokuuta 2020 11.45-12.00
Esittelijät: J. B: Scott Fung
Abstract: Antiviral activity and safety of the hepatitis B core inhibitor ABI-H0731 administered with a nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B infection

Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: Aika ja paikka: Perjantai 28. elokuuta 2020 klo 12.00-12.15
Esittelijät: J. B: Edward Gane
Abstract: Efficacy and Safety of 24 Weeks Treatment with Oral TLR8 Agonist, Selgantolimod, in Virally-Suppressed Adult Patients with Chronic Hepatitis B: A Phase 2 Study

Author disclosures

Scott Fung on toiminut Assemblyn, Gileadin ja Spring Bank Pharmaceuticalsin konsulttina ja saanut Gileadilta puhe- ja opetuspalkkioita.

Edward Gane on AbbVien, ALIGOSin, Assembly Biosciencesin, Gilead Sciencesin, Janssenin, Rochen ja VIR Bio:n tieteellisen neuvoa-antavan elimen jäsen. Hän on myös AbbVien, Gilead Sciencesin ja Mylanin puhujatoimiston jäsen.

Man-Fung Yuen on toiminut AbbVien, Arbutus Biopharman, Assembly Biosciencesin, Bristol Myers Squibbin, Clear B Therapeuticsin, Dicerna Pharmaceuticalsin, Dicerna Pharmaceuticalsin, Gilead Sciencesin, GlaxoSmithKlinen, Janssenin, Merck Sharpin ja Dohmen sekä Spring Bankin lääketehtaiden konsulttina.

1. Liang TJ, et al. Hepatiitti B:n nykyiset ja tulevat hoidot: From discovery to cure. Hepatology. 2015;62(6):1893-908.

2. Revill PA, et al. Meeting the challenge of eliminating chronic hepatitis B infection. Genes (Basel). 2019;10(4). pii: E260.

3. Yuen MF, ym. hepatiitti B -viruksen ytimen estäjän ABI-H0731 turvallisuus, farmakokinetiikka ja antiviraaliset vaikutukset: satunnaistettu, lumekontrolloitu vaiheen 1 tutkimus. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(2):152-66.

4. Ma Z, et al. Interaction between Hepatitis B Virus and Toll-Like Receptors: Current Status and Potential Therapeutic Use for Chronic Hepatitis B. Vaccines (Basel). 2018;6(1):6.