Tämänhetkisistä havainnoista on kiistelty kuudessa erillisessä kappaleessa, ja paremman kuvan saamiseksi L-karnitiinilisästä on kiistelty myös muista tutkimuksista.
”Rasvanpolttaja”
On oletettu, että LC-lisäys lisäämällä lihaksen karnitiinipitoisuutta optimoi rasvan hapettumista ja näin ollen vähentää sen saatavuutta varastoitavaksi . Uskomus siitä, että karnitiini on laihduttaja, on kuitenkin kumottu 90-luvun puolivälissä . Luustolihasten karnitiinin suorat mittaukset eivät osoittaneet lihasten karnitiinipitoisuuden kohoamista sen jälkeen, kun nestemäistä karnitiinia oli nautittu 14 päivän ajan 4 g/vrk tai 6 g/vrk. Nämä havainnot viittaavat siihen, että LC-lisäys ei pystynyt lisäämään rasvan hapettumista ja parantamaan liikuntasuoritusta ehdotetulla mekanismilla. Itse asiassa monet alkuperäiset tutkimukset, jotka on tiivistetty myöhemmässä katsauksessa , osoittivat, että jopa 4 viikkoa kestävä LC-lisäys ei lisännyt rasvan hapettumista eikä parantanut suorituskykyä pitkäkestoisten harjoitusten aikana.
Koska LC:n pitoisuus luurankolihaksissa on korkeampi kuin veriplasman pitoisuus, karnitiinin aktiivisen ottamisen on tapahduttava . Stephens ym. totesivat, että laskimonsisäisen LC-infuusion aiheuttama 5 tunnin vakaan tilan hyperkarnitinemia (~ 10-kertainen plasman karnitiinin nousu) ei vaikuta luurankolihaksen TC-pitoisuuteen. Toisaalta samanlainen interventio yhdistettynä hallittuun hyperinsulinemiaan (~ 150mIU/L) nostaa TC:tä luurankolihaksessa ~ 15 % . Lisäksi seerumin korkeampi insuliinipitoisuus, jota ylläpidettiin yksinkertaisten sokereiden nauttimisella, johti siihen, että LC:n retentio lisääntyi terveillä ihmisillä, jotka saivat LC-lisää 2 viikon ajan . Näiden tulosten perusteella kirjoittajat ehdottivat, että LC:n oraalinen nauttiminen yhdessä CHO:n kanssa karnitiinin kuljetuksen aktivoimiseksi lihaksiin pitäisi kestää ~ 100 päivää lisätä lihasten karnitiinipitoisuutta ~ 10 % . Tämä oletus on vahvistettu myöhemmissä tutkimuksissa . Nämä huolellisesti tehdyt tutkimukset osoittivat selvästi, että päivittäinen LC:n ja CHO:n pitkäaikainen nauttiminen (≥12 viikkoa) nostaa luustolihaksen TC-pitoisuutta, vaikuttaa liikunta-aineenvaihduntaan, parantaa suorituskykyä ja energiankulutusta muuttamatta kehon koostumusta. Kehon rasvavarastojen menetyksen puuttuminen saattaa selittyä sillä, että pelkkään CHO-lisäykseen liittyvä kehon rasvamassan 18 %:n lisäys, joka havaittiin kontrolliryhmässä, selittyy .
Kuitenkin 12 viikon LC-lisäys 2 g/vrk ilman CHO:ta nosti lihaksen TC:tä vain kasvissyöjillä mutta ei kaikkiruokaisilla . Lisääntynyt TC ei muuttanut liikunta-aineenvaihduntaa eikä lihaksen aineenvaihduntatuotteita kasvissyöjillä.
Luustolihaksen proteiinitasapainon säätely
Luustolihaksen massa riippuu proteiinisynteesin ja -hajoamisen nopeudesta. Lihashypertrofian aikana havaitaan kohonnut proteiinisynteesi ja heikentynyt proteolyysi. Molempia prosesseja säätelevät pääasiassa signaalireitit: insuliinin kaltainen kasvutekijä-1 (IGF-1) – fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K) – proteiinikinaasi B (Akt) – nisäkäs rapamysiinin kohde (mTOR). mTOR:n aktivoituminen johtaa S6-kinaasien (S6K) fosforylaatioon ja aktivoitumiseen sekä 4E-sitovien proteiinien (4E-BP) hyperfosforylaatioon, mikä johtaa proteiinisynteesin kiihtymiseen. Samalla Akt fosforyloi ja inaktivoi forkhead box O:ta (FoxO), mikä estää proteolyysistä vastuussa olevia ubikitiiniligaaseja: lihasspesifistä RING-sormi-1:tä (MuRF-1) ja lihaksen atrofiaa aiheuttavaa F-box-proteiinia (atrogin-1), (ks. katsaus ).
LC-lisäyksen ja lihaksen proteiinitasapainoon osallistuvien metabolisten polkujen säätelyn välinen yhteys on osoitettu lukuisissa eläinkokeissa (kuvio 2) . Neljän viikon LC-lisäys rotilla lisäsi plasman IGF-1-pitoisuutta . Kohonnut kiertävä IGF-1 johti IGF-1-PI3K-Akt-signalointireitin aktivoitumiseen, mikä aiheutti lisääntynyttä mTOR-fosforylaatiota ja korkeampaa fosfo-FoxO/kokonais-FoxO-suhdetta LC-lisää saaneiden rottien luurankolihaksissa . FoxO:n inaktivointi vähensi MURF-1-ekspressiota täydennettyjen rottien quadriceps femoris -lihaksessa (kontrolliin verrattuna) . Lisäksi 2 viikon ajan annosteltu LC tukahduttaa atrogin-1:n lähetti- RNA:n (mRNA:n) tasoa ripustettujen rottien takaraajoissa, ja vain 7 päivän LC-annostelu alentaa MuRF-1:n ja atrogin-1:n mRNA:n tasoa vähentäen lihaksen kuihtumista rottien syöpäkacheksia-mallissa . Kaikki nämä havainnot yhdessä saattavat viitata siihen, että LC-lisäys suojaa lihasta surkastumiselta erityisesti patofysiologisissa olosuhteissa.
LC-lisäyksen ja lihaksen proteiinitasapainoon osallistuvien metabolisten polkujen säätelyn välinen yhteys. L-karnitiini (LC); insuliinin kaltainen kasvutekijä-1 (IGF-1); fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K); proteiinikinaasi B (Akt); nisäkäs rapamysiinin kohde (mTOR); forkhead box O (FoxO); lihasspesifinen RING-sormi-1 (MuRF-1); lihaksen atrofian F-box (atrogin-1); lisäys (
); väheneminen (
); aktivoituminen (
); inaktivoituminen (
)
Tosiasiassa asetyyli-L-karnitiinin anto 3 g/vrk 5 kuukauden ajan HIV-seropositiivisilla potilailla aiheutti seerumin IGF-1-pitoisuuden kymmenkertaisen kasvun . Sitä vastoin 3 viikon LC-lisäys terveillä, vapaa-ajalla painoa harrastavilla miehillä , eikä 24 viikon LC-lisäys iäkkäillä naisilla vaikuttanut verenkierron IGF-1-tason pitoisuuteen. Erilaiset vaikutukset saattavat johtua erilaisista IGF-1-tasoista; HIV-seropositiivisilla potilailla IGF-1-taso oli huomattavasti alhaisempi kuin terveillä koehenkilöillä . Lisäksi 8 viikon LC-lisäys terveillä iäkkäillä henkilöillä ei muuttanut vastus lateralis -lihaksen kokonais- ja fosforyloitujen mTOR-, S6K- ja 4E-BP-proteiinien tasoa. On korostettava, että rottien luurankolihaksen TC nousee ~ 50-70 % 4 viikon LC-lisäyksen jälkeen, kun taas ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole koskaan havaittu vastaavaa nousua edes 24 viikon lisäyksen jälkeen.
Vartalonkoostumus
Nämä havainnot viittaavat kaiken kaikkiaan siihen, että pitkäkestoinen LC-lisäys saattaa vaikuttaa kehonkoostumukseen tietyissä olosuhteissa.
Ylipaino
Viimeisimmässä meta-analyysissä tehtiin yhteenveto tutkimuksista, joissa keskityttiin LC:n pitkäaikaiseen (mediaani 3 kk:n) lisäykseen . Yhteenlasketut tulokset osoittivat merkittävää painonpudotusta LC-lisäyksen jälkeen, mutta alaryhmien analyysi osoitti, että LC:llä ei ollut merkittävää vaikutusta kehon painoon henkilöillä, joiden painoindeksi (BMI) oli alle 25 kg/m2 . Tämän vuoksi kirjoittajat ehdottivat, että LC-lisä voi olla tehokas lihavilla ja ylipainoisilla henkilöillä. Yllättäen yli 24 viikkoa kestäneellä interventiolla ei ollut merkittävää vaikutusta painoindeksiin.
Koulutus
On oletettu, että LC-lisäyksen ja energiankulutuksen lisäämisen yhdistelmä voi vaikuttaa myönteisesti kehon koostumukseen. Joko aerobisella tai kestävyysharjoittelulla LC-lisäyksellä ei kuitenkaan ole saavutettu onnistunutta päätepistettä. Kuusi viikkoa kestävyysharjoittelua (viisi kertaa viikossa 40 minuuttia polkupyöräergometrillä 60 %:n maksimaalisella hapenottokyvyllä) yhdessä LC-lisäyksen (4 g/vrk) kanssa ei saanut aikaan positiivista vaikutusta rasva-aineenvaihduntaan terveillä mieshenkilöillä (kehon rasvaprosentti 17,9 ± 2,3 tutkimuksen alussa) . Samoin LC:n vaikutuksen puuttumisesta on raportoitu lihavilla naisilla . Kahdeksan viikon lisäannos (2 g/vrk) yhdistettynä aerobiseen harjoitteluun (3 harjoituskertaa viikossa) ei vaikuttanut merkittävästi kehon painoon, painoindeksiin ja päivittäiseen ravinnonsaantiin liikalihavilla naisilla .
Uudemmassa tutkimuksessa LC-lisäannosta 2 g/vrk on käytetty yhdessä kestävyysharjoitteluohjelman (4 päivää/viikko) kanssa terveillä miehillä (ikähaarukka 18-40 vuotta) 9 viikon ajan . Kehonkoostumus, joka määritettiin kahden energian röntgenabsorptiometrialla, osoitti, että lisäravinteella ei ollut merkittävää vaikutusta rasvamassaan ja rasvattomaan massaan. LC:n anto ei myöskään vaikuttanut penkkipunnerrustuloksiin. Jalkaprässien toistojen määrä ja jalkaprässien kolmannen sarjan nostomäärä kasvoivat LC-ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna . LC:n erilainen vaikutus raajoissa saattaa liittyä korkeampaan glykogenolyysin määrään käsivarsiharjoituksen aikana samalla suhteellisella intensiteetillä kuin jalkaharjoittelun aikana.
Sarkopenia
Iäkkäillä ihmisillä on kiihtynyt valkuaisainekatabolia, joka liittyy lihasten kuihtumiseen . LC voisi lisätä proteiinisäilytyksen määrää estämällä proteolyyttistä reittiä. Kuuden kuukauden LC-lisäys lisäsi rasvatonta massaa ja vähensi kehon kokonaisrasvamassaa satavuotiailla . Tällaista vaikutusta ei havaittu iäkkäillä naisilla (ikähaarukka 65-70 vuotta) samanlaisen lisäravinteen käytön jälkeen. LC-lisäyksen tehokkuus saattaa johtua sarkopenian iän mukaisesta jakautumisesta. Sarkopenian esiintyvyys kasvoi jyrkästi iän myötä ja oli 31,6 % naisilla ja 17,4 % yli 80-vuotiailla miehillä . Alle 70-vuotiailla todettiin presarkopeniaa, mutta ei sarkopeniaoireita.
Oksidatiivinen epätasapaino ja lihasarkuus
Lihasvaurioita voi esiintyä liikunnan, erityisesti eksentrisen liikunnan aikana. Vaurioituneiden kudosten puhdistumisessa auttavat neutrofiilien tuottamat vapaat radikaalit. Siksi muiden liikuntareaktioiden ohella neutrofiilejä vapautuu verenkiertoon. Vaikka neutrofiilien tuottamilla reaktiivisilla happilajeilla (ROS) on tärkeä rooli lihaskudoksen vaurioituneiden fragmenttien hajottamisessa, liikaa tuotetut ROS:t voivat myös osaltaan vaikuttaa oksidatiiviseen stressiin (katsaus ks. .
Perustuen oletukseen, että LC voi antaa solukalvoille suojan oksidatiivista stressiä vastaan , on oletettu, että LC-lisäys lieventäisi liikunnan aiheuttamia lihasvaurioita ja parantaisi liikunnan jälkeistä palautumista. Koska plasman LC-arvo nousee 2 viikon lisäravinteen jälkeen, lyhyitä lisäravinneprotokollia voidaan pitää tehokkaina vähentämään harjoituksen jälkeistä lihaskipua. Tulokset osoittivat, että 3 viikon LC-lisäys, jonka määrä on 2-3 g päivässä, lievitti tehokkaasti kipua. Magneettikuvaustekniikan avulla on osoitettu, että LC-lisä vähentää raskaan liikunnan jälkeistä lihaskipua. Tähän vaikutukseen liittyi sytosolisten proteiinien, kuten myoglobiinin ja kreatiinikinaasin, vapautumisen merkittävä väheneminen sekä plasman oksidatiivisen stressin merkkiaineen – malondialdehydin – väheneminen. Lisäksi 9 viikon LC-lisäys yhdessä kestävyysharjoittelun kanssa lisäsi merkittävästi verenkierron kokonaisantioksidanttikapasiteettia ja glutationiperoksidaasiaktiivisuutta sekä vähensi malondialdehydin pitoisuutta .
TMAO:n riskit
Vuonna 1984 Rebouche et al. osoittivat, että rotat, jotka saivat suun kautta radioleimattua LC:tä, metaboloituivat sitä γ-butyrobetaiiniksi (jopa 31 % annetusta annoksesta, esiintyi ensisijaisesti ulosteessa) ja TMAO:ksi (jopa 23 % annetusta annoksesta, esiintyi ensisijaisesti virtsassa). Päinvastoin, näitä metaboliitteja eivät tuottaneet rotat, jotka saivat isotooppia suonensisäisesti, eivätkä itiövapaat rotat, jotka saivat merkkiainetta suun kautta, mikä viittaa siihen, että suonensisäisesti nautittu LC hajoaa osittain suoliston mikro-organismien toimesta. Samanlaisia havaintoja tehtiin myöhemmissä ihmistutkimuksissa , joissa seerumin TMAO:n huippu havaittiin tuntien kuluessa merkkiaineen oraalisesta antamisesta. Pitkäaikainen LC-hoito nostaa paastonajan TMAO:ta plasmassa. Kolmen kuukauden oraalinen LC-lisäys terveillä iäkkäillä naisilla aiheutti plasman paastotason TMAO:n kymmenkertaisen nousun, ja tämä taso pysyi koholla vielä kolmen kuukauden lisäyksen ajan . Neljä kuukautta LC-lisäyksen lopettamisen jälkeen plasman TMAO-pitoisuus saavutti lisäystä edeltävän pitoisuuden, joka pysyi vakaana seuraavien 8 kuukauden ajan.
Vuonna 2011 Wang ym. ehdottivat TMAO:ta pro-aterogeeniseksi tekijäksi. Koska runsaasti punaista lihaa sisältävä ruokavalio on ollut vahvasti yhteydessä sydänsairauksiin ja kuolleisuuteen , LC on ehdotettu punaisen lihan ravintoaineeksi, joka on vastuussa ateroskleroosin edistämisestä . Punaisen lihan kulutuksen ja sydän- ja verisuonitautien lisääntyvän riskin väliseksi mahdolliseksi yhteydeksi on esitetty TMAO . Lukuisat myöhemmät tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden plasman kohonneiden TMAO-pitoisuuksien ja suuremman sydän- ja verisuonitapahtumien riskin välillä. Viimeaikaiset meta-analyysit osoittivat, että potilailla, joilla oli korkea TMAO-plasman TMAO-pitoisuus, suurten haitallisten sydän- ja verisuonitautitapahtumien esiintyvyys oli merkittävästi korkeampi verrattuna potilaisiin, joilla oli matala TMAO-pitoisuus , ja että kaikkien syiden aiheuttama kuolleisuus lisääntyi 7,6 % jokaista 10 μmol/l TMAO:n lisäystä kohti .
Koska punaisessa lihalajeissa on erityisen runsaasti LC:tä , ruokavaliotoimenpide terveille aikuisille osoitti plasman ja virtsan TMAO-pitoisuuksissa merkittävää nousua neljän viikon punaisella lihalla rikastetun ruokavalion jälkeen . Plasman TMAO:n nousu oli keskimäärin kolminkertainen verrattuna valkoisen lihan ja muun kuin lihan ruokavalioon . Sitä vastoin punaisen, prosessoidun tai valkoisen lihan tavanomainen kulutus ei vaikuttanut plasman TMAO:hon saksalaisessa aikuisväestössä . Samoin plasman TMAO:n vähäistä nousua havaittiin punaisen lihan ja prosessoidun lihan kulutuksen jälkeen eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa .
Viime vuosisadalla TMAO:n korostettu tehtävä oli proteiinien vakauttaminen erilaisia ympäristöstressitekijöitä, kuten korkeaa hydrostaattista painetta vastaan . TMAO:n osoitettiin olevan laajalti levinnyt merieläimissä , ja sen pitoisuus kudoksissa kasvaa suhteessa kalojen luonnollisen ympäristön syvyyteen . Näin ollen kalojen ja äyriäisten ravinnonsaannilla on suuri vaikutus TMAO:n määrään ihmiskehossa , mikä nostaa merkittävästi myös plasman TMAO-pitoisuutta. Siksi plasman TMAO:n ja sydän- ja verisuonitautiriskin välinen yhteys vaikuttaa paradoksaaliselta, koska kalan lisääminen ruokavaliossa vähentää tätä riskiä.
Ei ainoastaan ruokavalion muuttaminen voi vaikuttaa plasman TMAO-pitoisuuksiin. Koska TMAO erittyy virtsaan , kroonista munuaissairautta sairastavilla potilailla TMAO:n poistuminen elimistöstä epäonnistuu, mikä aiheuttaa sen plasmapitoisuuden kohoamisen . Siksi korkeampaa plasman TMAO-pitoisuutta ihmisillä on ehdotettu munuaisvaurion merkkiaineeksi. On syytä huomata, että sydän- ja verisuonisairaudet ja munuaissairaudet liittyvät läheisesti toisiinsa, ja munuaisten toiminnan heikkeneminen liittyy vahvasti sydämen vajaatoimintapotilaiden sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Lisäksi TMAO:n vähentynyt erittyminen virtsaan liittyy runsaasti suolaa sisältävään ruokavalioon, mikä lisää plasman TMAO-pitoisuutta .
TMAO:n ja kroonisten sairauksien välinen suhde voi olla moniselitteinen, ja siihen voi liittyä munuaisten toiminta , häiriintynyt suoli-veri-este tai flaviinia sisältävän monooksygenaasi 3 -genotyyppi . Näin ollen on edelleen epäselvää, onko TMAO aterogeeninen tekijä, joka on vastuussa sydän- ja verisuonitautien kehittymisestä ja etenemisestä, vai onko se vain alleviivatun patologian merkkiaine .
Haittavaikutukset
Suun kautta annetut karnitiinivalmisteet voivat joskus aiheuttaa sydämen palamista tai dyspepsiaa . LC:n antoon liittyviä haittavaikutuksia ei todettu annoksella 6 g/vrk 12 kuukauden lisäannoksen aikana akuuttia etummaista sydäninfarktia sairastavilla potilailla tai annoksella 1,274 g/vrk (vaihteluväli 0,3-3 g/vrk) ja annoksen kestolla 348 päivää (vaihteluväli 93-744 päivää) maksakirroosipotilailla . Yhteenvetona LC-lisäravinteeseen liittyvistä riskeistä Hathcock ja Shao totesivat, että enintään 2 g/vrk:n saannit ovat turvallisia kroonisessa lisäravinteessa.
Vaikka LC-lisäravinteen optimaalinen annos sydäninfarktin hoidossa on 3 g/vrk kaikkien syiden aiheuttaman kuolleisuuden kannalta , pienempikin LC-lisäravinteen saanti kohottaa plasman paastotilaa TMAO:ta , joka on kymmenkertainen kontrolliin nähden, kun lisäravinteen saanti on kestänyt 3 kuukautta . On syytä mainita, että Bakalov ym. analysoivat Euroopan lääkeviraston epäiltyjä haittavaikutuksia koskevaa tietokantaa ja havaitsivat 143 LC:hen liittyvää tapausta.
.