Jo vuonna 2015 Floridan ja CDC:n (Centers for Disease Control and Prevention) kansanterveysviranomaiset tunnistivat Zikan mahdollisen vaaran Yhdysvaltain asukkaille ja vierailijoille. Zika-virus, hyttysten levittämä flavivirus, tarttuu Aedes aegypti -hyttysen pureman välityksellä. Lääkäri Miami-Dadessa ilmoitti Floridan terveysministeriölle (DOH) ensimmäisestä muusta kuin matkustamiseen liittyvästä Zika-tapauksesta Yhdysvalloissa. 23-vuotias raskaana oleva nainen oli ilmoittautunut 7. heinäkuuta 2016, 23 raskausviikolla, ja hänellä oli ollut kolmen päivän ajan kuumetta, laajalle levinnyttä kutiavaa ihottumaa ja kurkkukipua. Kolme muuta tapausta, jotka koskivat miehiä, ilmoitettiin Daden ja Browardin piirikunnissa. Nämä ilmoitukset panivat liikkeelle lisätoimia DOH:n Zika Playbookista: lisääntynyt hyttysten valvonta, yhteistyö CDC:n kanssa hyttysten torjuntatekniikoita koskevissa suosituksissa ja tietoisuuden lisääminen Zikan riskeistä. Elokuussa ministeriö ilmoitti, että zikaviruksen aktiivista leviämistä tapahtui yhdellä pienellä alueella Miami-Daden piirikunnassa, joka tunnetaan nimellä Wynwood. Paikallisen tartunta-alueen hyttysloukutuksessa havaittiin suuria määriä Zika-viruksen vektoria, Aedes aegypti -naaraita, ja suuri määrä hyttysten toukkapaikkoja. Torjuntatoimiin kuului toukkien torjunta, seisovan veden poistaminen sekä hyönteismyrkkyjen ruiskuttaminen reppuihin ja kuorma-autoihin. Kehitettiin viestintästrategia, jossa käsiteltiin riskien vähentämistä, yleisön huolta haitallisten torjunta-aineiden käytöstä, matkailutulojen menetystä ja lisääntymiseen liittyviä kysymyksiä. Joulukuun 28. päivänä 2016 ilmoitettiin, että 256 paikallisesti hankittua zikatartuntatapausta, 1011 matkustamiseen liittyvää tapausta ja 208 raskaana olevaa naista, joilla oli laboratorionäytteitä zikasta. Vuoden 2018 lopussa, kaksi vuotta sen jälkeen, kun Zika-viruksen aktiivinen leviäminen Floridassa saatiin hallintaan, vuoden 2018 aikana on raportoitu 101 Zika-tapausta, mutta yhtään tapausta ei ole yhdistetty paikalliseen leviämiseen.