Discussion
Analyysissämme tapaukset ilmoittivat todennäköisemmin säännöllisestä pitkäaikaisesta antihistamiinien käytöstä kuin kontrolliryhmät, erityisesti tapaukset, jotka ilmoittivat, että heillä oli aiemmin ollut allergiaa tai astmaa. Schlehofer ym. (6) havaitsivat monikansallisesta tutkimuksesta antamassaan raportissa, että antihistamiinien käyttö pienensi aikuisten gliooman riskiä 30 prosentilla. Yhdistyneessä kuningaskunnassa hiljattain laaditussa väestöä koskevassa raportissa osoitettiin, että antihistamiinien käyttö pienensi hieman mutta ei merkitsevästi riskiä niillä, jotka ilmoittivat käyttävänsä joskus antihistamiineja heinänuhaa, allergista nuhaa tai sidekalvotulehdusta (7). Samaan aiheeseen liittyvässä raportissa Pohjoismaiden ja Yhdistyneen kuningaskunnan yhdistetystä tutkimuksesta todettiin myös, että antihistamiinien käytön riskin väheneminen 22 prosentilla ei ollut merkitsevää niiden keskuudessa, jotka ilmoittivat käyttäneensä antihistamiinia heinänuhan yhteydessä (10). Nämä raportit voivat poiketa nykyisistä tuloksista, koska pitkäaikainen antihistamiinien käyttö määriteltiin tässä tutkimuksessa tai koska näiden lääkkeiden käytössä on eroja eri tutkimusryhmien välillä. Wigertzin ym. raportissa (10) 51 prosenttia heinänuhasta ilmoittaneista kontrolleista käytti antihistamiineja verrattuna 48 prosenttiin tapauksista. Tutkimuksessamme 28 % kontrolleista, jotka ilmoittivat astma- tai allergiahistoriasta, käytti säännöllisesti antihistamiineja verrattuna 48 %:iin tapauksista.
Tuloksemme tukevat positiivista yhteyttä gliooman esiintymiseen aikuisilla, jotka olivat antihistamiinien pitkäaikaisia käyttäjiä. Vaikka astma- tai allergiahistorian ja antihistamiinien käytön välillä oli heikko korrelaatio (ρ = 0,2438), vuorovaikutustermin (P = 0,02) sisällyttäminen malliimme ei muuttanut merkittävästi muiden termien päävaikutuksia. Lisäksi astman tai allergioiden lisääminen päävaikutusmalliin muutti antihistamiinien käytön vaikutusta, ja suurin vaikutus ositetussa analyysissä nähtiin niiden keskuudessa, jotka ilmoittivat astma- tai allergiahistoriasta ja antihistamiinien pitkäaikaisesta käytöstä.
Tutkimuksissa on raportoitu allergioiden tai astman suojaavasta vaikutuksesta useiden syöpien, mukaan lukien glioomien, kehittymiseen (20). Melko johdonmukaisesti on raportoitu 30-50 %:n riskin pienenemisestä (samanlainen kuin tämänhetkiset tuloksemme) gliooman suhteen niillä, joilla on ollut allergioita tai astmaa, tapaus- ja kohorttitutkimuksissa Yhdysvalloista (1, 3, 9), Euroopasta (5-8, 10) ja Australiasta (2, 4). Wiemels ja muut (21) raportoivat, että immunoglobuliini E -pitoisuudet, joka on allergisen reaktion mittari, olivat alhaisemmat aikuisilla glioomatapauksilla kuin kontrolleilla (odds ratio, 0,37) ja että varhain alkaneet allergiat (ennen 13 vuoden ikää) olivat todennäköisemmin yhteydessä immunoglobuliini E:hen kuin myöhään alkaneet allergiat. Vahvempaa tukea suojaavalle yhteydelle astman kanssa antaa eräs tutkimus, jossa raportoitiin, että kontrolliryhmiin verrattuna tapaukset kantavat harvemmin IL4RA- ja IL13-geenien polymorfismeja, jotka lisäävät astman riskiä, ja kantavat todennäköisemmin polymorfismeja, jotka vähentävät astman riskiä (11). Nämä havainnot eivät kuitenkaan toistuneet, kun kirjoittajat toistivat analyysinsä suuremmassa yhdistetyssä aineistossa (12), eivätkä Turner ja muut (22) kyenneet osoittamaan eroja aivokasvainkuolleisuudessa yhdysvaltalaisessa kohortissa, joka koostui astmaa ja heinänuhaa sairastavista henkilöistä.
Samankaltaisessa tutkimuksessa Wrensch ja muut (23) raportoivat 40-60 prosentin vähennyksen glioomariskissä, joka liittyi aiempaan sairastuneisuuteen vesirokkoon tai vyöruusuun. Me osoitimme, että vesirokkoinfektioon liittyvä gliooman riski pieneni 48 %. He havaitsivat myös, että mitatut immunoglobuliini G -vasta-ainepitoisuudet varicella-zoster-virusta vastaan olivat korkeammat kontrolleissa kuin tapauksissa (23). Osoitimme, että itseraportoidut suun herpesvauriot (herpes simplex -virus) ja mononukleoosi (Epstein-Barr-virus tai sytomegalovirus) olivat myös suuremmat kontrolleissa kuin tapauksissa. On ajateltavissa, että näiden herpesvirusten jatkuva uudelleenaktivoituminen voi lisätä immuunivalvontaa ja selittää osittain infektiohistoriaan liittyvän riskin pienenemisen.
Tämä tutkimus täydentää kasvavaa kirjallisuutta, joka viittaa immuunijärjestelmän moduloinnin kasvavaan merkitykseen glioomien ehkäisyssä tai edistämisessä. Myönnämme, että lisätutkimuksia tarvitaan vahvistamaan antihistamiinien osalta tekemämme havainnot. Nämä lääkkeet kuitenkin ylittävät veri-aivoesteen, ja niillä voi olla merkittäviä rauhoittavia vaikutuksia. Näiden lääkkeiden kohteena olevia histamiini H1 -reseptoreita esiintyy gliasoluissa, ja niiden on osoitettu stimuloivan proliferaatiota reseptori-riippuvaisesti (24). Lisäksi H1-reseptorien konstitutiivinen aktivaatio käynnistää lukuisia tulehdusreittejä, kuten ydintekijä κB:n ja arakidonihapon, mikä johtaa prostaglandiinien, leukotrieenien ja sytokiinien tuotantoon (25). Nämä aineet puolestaan voivat ajaa tulehdusta jopa antihistamiinien läsnäollessa. Lisäksi histamiinilla itsellään on osoitettu olevan sekä immuunijärjestelmää stimuloivaa että tukahduttavaa käyttäytymistä, kun se on vuorovaikutuksessa H1-reseptorin kanssa (26). Tämä saattaa selittää tässä tutkimuksessa havaitun riskin, joka liittyy sellaisten yhdisteiden käyttöön, jotka häiritsevät H1-reseptorin normaalia toimintaa. Lopuksi eräässä raportissa osoitettiin, että melanoomasolut, joissa on runsaasti H1-reseptoreita, kärsivät voimakkaasta DNA-vauriosta ja apoptoosista antihistamiinien läsnä ollessa (27). Tällaiset mekanismit voisivat olla tärkeitä gliasoluille, joissa on runsaasti H1-reseptoreita.
Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen raportti, jossa tutkitaan aikuisten gliooman ja antihistamiinien käytön välistä yhteyttä yhdysvaltalaisessa väestössä ja tutkitaan allergian tai astman yhteisvaikutuksia antihistamiinien käytön kanssa. Tämän tutkimuksen tärkein rajoitus on lääkkeiden itse raportoitu luonne. Lisäksi suurin osa kontrolleistamme haastateltiin puhelimitse, kun taas tapausten osalta haastattelumenetelmä oli jaettu. Tämä saattaa aiheuttaa jonkin verran informaatioharhaa, mutta vastausprosentit lääkityskysymyksiin olivat kuitenkin samanlaiset molemmissa ryhmissä haastattelumenetelmästä riippumatta. Emme myöskään kysyneet erityyppisistä allergioista emmekä keränneet tietoja annostuksesta tai käyttöaiheesta. Tulevissa tutkimuksissa keräämme yksityiskohtaisia tietoja näistä käytön näkökohdista, jotta voimme paremmin ymmärtää antihistamiinien taustalla olevia mekanismeja gliooman riskissä ja ymmärtää paremmin näiden lääkkeiden käytön eroja tutkimuspopulaatiomme allergikkojen keskuudessa.
Tutkimuksemme toinen rajoitus on se, että emme pystyneet ottamaan riittävästi huomioon antihistamiinien käytön aloittamisen ja gliooman diagnoosin välistä aikaa. Tapauksia ohjeistettiin ilmoittamaan lääkkeet, jotka on otettu ennen 6 kuukautta ennen diagnoosia, mutta heidän voi olla vaikea muistaa tätä. Toisaalta antihistamiinit eivät ole tavanomaisia lääkkeitä, joilla lievitetään aivokasvaimen esiintymiseen yleisesti liittyviä oireita (esim. kouristuksia, uneliaisuutta, raajojen heikkoutta sekä näkö-, puhe-, persoonallisuus- tai muistimuutoksia). Siksi on epätodennäköistä, että antihistamiinien käyttö aloitettaisiin diagnosoimattoman gliooman vuoksi. Useat epidemiologiset tutkimukset vahvistavat tulehdustekijöiden osuuden gliooman kehittymisessä; mekanismeja tunnetaan kuitenkin vielä huonosti, koska näin harvinaisia kasvaimia on vaikea tutkia. Työskentelemme parhaillaan tietojen yhdistämiseksi muiden tutkijoiden kanssa, jotta näitä kysymyksiä voitaisiin tutkia tarkemmin.