Losartaani on synteettinen suun kautta otettava angiotensiini-II-reseptorin (tyyppi AT1) antagonisti. Angiotensiini II, voimakas verisuonia supistava aine, on reniini/angiotensiinijärjestelmän ensisijainen aktiivinen hormoni ja tärkeä tekijä verenpainetaudin patofysiologiassa. Angiotensiini II sitoutuu monissa kudoksissa (esim. verisuonten sileässä lihaksessa, lisämunuaisessa, munuaisissa ja sydämessä) esiintyvään AT1-reseptoriin ja saa aikaan useita tärkeitä biologisia vaikutuksia, kuten verisuonten supistumisen ja aldosteronin vapautumisen. Angiotensiini II stimuloi myös sileiden lihassolujen proliferaatiota.Losartaani estää selektiivisesti AT1-reseptoria. In vitro ja in vivo losartaani ja sen farmakologisesti aktiivinen karboksyylihappometaboliitti E-3174 estävät kaikki angiotensiini II:n fysiologisesti merkitykselliset vaikutukset riippumatta sen synteesilähteestä tai -reitistä.Losartaanilla ei ole agonistista vaikutusta eikä se estä muita kardiovaskulaarisessa säätelyssä tärkeitä hormonireseptoreita tai ionikanavia. Losartaani ei myöskään estä ACE:tä (kininaasi II), entsyymiä, joka hajottaa bradykiniiniä. Näin ollen ei tapahdu ei-toivottujen bradykiniinivälitteisten vaikutusten voimistumista.Losartaanin antamisen aikana reniinin eritykseen kohdistuvan angiotensiini II:n negatiivisen takaisinkytkennän poistaminen johtaa plasman reniiniaktiivisuuden (PRA) lisääntymiseen. PRA:n lisääntyminen johtaa angiotensiini II:n lisääntymiseen plasmassa. Näistä lisäyksistä huolimatta verenpainetta alentava vaikutus ja plasman aldosteronipitoisuuden suppressio säilyvät, mikä viittaa tehokkaaseen angiotensiini II -reseptorin salpaukseen. Losartaanin lopettamisen jälkeen PRA- ja angiotensiini II -arvot laskivat kolmen päivän kuluessa perusarvoihin.Sekä losartaanilla että sen pääasiallisella aktiivisella metaboliitilla on huomattavasti suurempi affiniteetti AT1-reseptoriin kuin AT2-reseptoriin. Aktiivinen metaboliitti on 10-40 kertaa aktiivisempi kuin losartaani painosta painoon suhteutettuna.
Hypertensiotutkimukset
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa Losartaanin antaminen kerran päivässä potilaille, joilla oli lievä tai keskivaikea essentiaalinen hypertensio, johti tilastollisesti merkitsevään systolisen ja diastolisen verenpaineen alenemiseen. Verenpaineen mittaukset 24 tuntia annostelun jälkeen suhteessa 5 6 tuntia annostelun jälkeen osoittivat verenpaineen alenemisen 24 tunnin aikana; luonnollinen vuorokausirytmi säilyi. Verenpaineen aleneminen annosteluvälin lopussa oli 70 80 % vaikutuksesta, joka havaittiin 5-6 tuntia annoksen jälkeen.Losartaanin käytön lopettaminen hypertensiivisillä potilailla ei johtanut verenpaineen äkilliseen nousuun (rebound). Merkittävästä verenpaineen laskusta huolimatta Losartaanilla ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia sykkeeseen.Losartaani on yhtä tehokas miehillä ja naisilla sekä nuoremmilla (alle 65-vuotiailla) ja vanhemmilla hypertensiivisillä potilailla.
LIFE-tutkimus
Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension -tutkimus oli satunnaistettu, kolmoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu tutkimus, johon osallistui 9193 verenpainetautipotilasta, jotka olivat iältään 55-80-vuotiaita ja joilla oli EKG:llä dokumentoitu vasemman kammion hypertrofia. Potilaat satunnaistettiin saamaan kerran vuorokaudessa 50 mg losartaania tai kerran vuorokaudessa 50 mg atenololia. Jos tavoiteverenpainetta (< 140/90 mmHg) ei saavutettu, lisättiin ensin hydroklooritiatsidia (12,5 mg) ja tarvittaessa Losartaanin tai atenololin annos nostettiin 100 mg:aan kerran vuorokaudessa. Muita verenpainelääkkeitä, lukuun ottamatta ACE:n estäjiä, angiotensiini II -antagonisteja tai beetasalpaajia, lisättiin tarvittaessa, jotta tavoiteverenpaine saavutettiin.Seuranta-aika oli keskimäärin 4,8 vuotta.Ensisijainen päätetapahtuma oli sydän- ja verisuonitautien aiheuttaman sairastuvuuden ja kuolleisuuden yhdistelmä, jota mitattiin sydän- ja verisuonitautikuoleman, aivohalvauksen ja sydäninfarktin yhteenlasketun ilmaantuvuuden vähenemisellä. Verenpaine laski merkitsevästi samalle tasolle molemmissa ryhmissä. Hoito losartaanilla vähensi ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman saavuttaneiden potilaiden riskiä 13,0 % (p=0,021, 95 %:n luottamusväli 0,77-0,98) verrattuna atenololiin. Tämä johtui pääasiassa aivohalvauksen ilmaantuvuuden vähenemisestä. Hoito losartaanilla vähensi aivohalvauksen riskiä 25 % verrattuna atenololiin (p=0,001 95 %:n luottamusväli 0,63-0,89). Sydän- ja verisuonitautikuolemien ja sydäninfarktien määrä ei eronnut merkittävästi hoitoryhmien välillä.
Rotu
LIFE-tutkimuksessa mustilla potilailla, joita hoidettiin losartaanilla, oli suurempi riski sairastua ensisijaiseen yhdistettyyn päätetapahtumaan eli sydän- ja verisuonitapahtumaan (esim. sydäninfarkti, sydän- ja verisuonitautikuolema) ja erityisesti aivohalvaukseen kuin mustilla potilailla, joita hoidettiin atenololilla. Näin ollen LIFE-tutkimuksessa havaitut tulokset, jotka koskevat sydän- ja verisuonitautien sairastuvuutta/kuolleisuutta verrattuna atenololiin, eivät päde mustiin potilaisiin, joilla on kohonnut verenpaine ja vasemman kammion hypertrofia.
RENAAL-tutkimus
The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan. RENAAL-tutkimus oli maailmanlaajuisesti tehty kontrolloitu kliininen tutkimus, johon osallistui 1513 tyypin 2 diabeetikkoa, joilla oli proteinuria ja joilla oli tai ei ollut verenpainetautia. Losartaanilla hoidettiin 751 potilasta. Tutkimuksen tavoitteena oli osoittaa Losartaanikaliumin nefroprotektiivinen vaikutus verenpaineen alentamisesta saatavan hyödyn lisäksi.Potilaat, joilla oli proteinuria ja joiden seerumin kreatiniini oli 1,3 3 %.0 mg/dl, satunnaistettiin saamaan Losartaania 50 mg kerran vuorokaudessa, jota titrattiin tarvittaessa verenpainevasteen saavuttamiseksi, tai lumelääkettä tavanomaisen verenpainelääkehoidon taustalla lukuun ottamatta ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -antagonisteja.Tutkijoita ohjeistettiin titraamaan tutkimuslääke tarvittaessa 100 mg:aan vuorokaudessa; 72 % potilaista käytti 100 mg:n vuorokausiannosta suurimman osan ajasta. Muut verenpainelääkkeet (diureetit, kalsiumantagonistit, alfa- ja beetareseptorin salpaajat ja myös keskushermostoon vaikuttavat verenpainelääkkeet) sallittiin lisähoitona tarpeen mukaan molemmissa ryhmissä. Potilaita seurattiin enintään 4,6 vuotta (keskimäärin 3,4 vuotta). Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty päätetapahtuma, joka oli seerumin kreatiniinin kaksinkertaistuminen, loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta (dialyysin tai elinsiirron tarve) tai kuolema.Tulokset osoittivat, että losartaanihoito (327 tapahtumaa) verrattuna lumelääkkeeseen (359 tapahtumaa) vähensi 16,1 prosenttia (p = 0,022) ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman saavuttavien potilaiden määrää. Ensisijaisen päätetapahtuman seuraavien yksittäisten ja yhdistettyjen osatekijöiden osalta tulokset osoittivat merkittävää riskin vähenemistä Losartaanilla hoidetussa ryhmässä: 25,3 % riskin väheneminen seerumin kreatiniinin kaksinkertaistumiselle (p = 0,006); 28,6 % riskin väheneminen loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnalle (p = 0.002); 19,9 % riskin pieneneminen loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan tai kuolemaan (p = 0,009); 21,0 % riskin pieneneminen seerumin kreatiniinin kaksinkertaistumiseen tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan (p = 0,01).Kaikkien syiden aiheuttama kuolleisuus ei eronnut merkitsevästi kahden hoitoryhmän välillä. Tässä tutkimuksessa losartaani oli yleisesti ottaen hyvin siedetty, minkä osoitti se, että haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttämisaste oli verrattavissa lumelääkeryhmään.
HEAAL-tutkimus
Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, HEAAL) -tutkimus oli maailmanlaajuisesti toteutettu kontrolloitu kliininen tutkimus, johon osallistui 3834 18-98-vuotiasta sydämen vajaatoimintaa sairastavaa potilasta, joilla oli sydämen vajaatoimintaoireyhtymä (NYHA-luokka II-IV) ja jotka eivät sietäneet ACE:n estäjähoitoa. Potilaat satunnaistettiin saamaan losartaania 50 mg kerran vuorokaudessa tai losartaania 150 mg tavanomaisen hoidon taustalla ilman ACE:n estäjiä.Potilaita seurattiin yli neljän vuoden ajan (mediaani 4,7 vuotta). Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty päätetapahtuma, joka oli kuolemantapaus tai sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi.Tulokset osoittivat, että 150 mg:n losartaanihoito (828 tapahtumaa) verrattuna 50 mg:n losartaanihoitoon (889 tapahtumaa) johti 10,1 prosentin riskin pienenemiseen (p=0,027, 95 %:n luottamusväli 0,82-0,99) niiden potilaiden määrässä, jotka saavuttivat ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman. Tämä johtui pääasiassa sydämen vajaatoiminnan vuoksi tapahtuneen sairaalahoidon vähenemisestä. Hoito 150 mg:n losartaanilla vähensi sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoitoon joutumisen riskiä 13,5 % verrattuna 50 mg:n losartaaniin (p=0,025 95 %:n luottamusväli 0,76-0,98). Kaikkien kuolemansyiden määrä ei eronnut merkitsevästi hoitoryhmien välillä. Munuaisten vajaatoiminta, hypotensio ja hyperkalemia olivat yleisempiä 150 mg:n ryhmässä kuin 50 mg:n ryhmässä, mutta nämä haittavaikutukset eivät johtaneet merkittävästi useampaan hoidon keskeyttämiseen 150 mg:n ryhmässä.
ELITE I- ja ELITE II -tutkimus
ELITE-tutkimuksessa, joka tehtiin 48 viikon ajan 722:lla sydämen vajaatoimintapotilaalla (NYHA-luokka II-IV), ei havaittu eroa losartaanilla ja kaptopriililla hoidettujen potilaiden välillä ensisijaisen päätetapahtumakohdan eli munuaistoiminnan pitkäaikaisen muutoksen suhteen. ELITE I -tutkimuksen havaintoa, jonka mukaan kaptopriiliin verrattuna losartaani pienensi kuolleisuusriskiä, ei vahvistettu myöhemmässä ELITE II -tutkimuksessa, jota kuvataan seuraavassa: ELITE II -tutkimuksessa Losartaania 50 mg kerran vuorokaudessa (aloitusannos 12,5 mg, nostettu 25 mg:aan ja sen jälkeen 50 mg:aan kerran vuorokaudessa) verrattiin kaptopriiliin 50 mg:aan kolme kertaa vuorokaudessa (aloitusannos 12,5 mg, nostettu 25 mg:aan ja sen jälkeen 50 mg:aan kolme kertaa vuorokaudessa). Tämän prospektiivisen tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiskuolleisuus. 3152:ta sydämen vajaatoimintapotilasta (NYHA-luokka II-IV) seurattiin tässä tutkimuksessa lähes kahden vuoden ajan (mediaani: 1,5 vuotta) sen selvittämiseksi, onko losartaani kaptopriiliin verrattuna parempi vähentämään kokonaiskuolleisuutta. Ensisijaisessa päätetapahtumassa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa Losartaanin ja kaptopriilin välillä kokonaiskuolleisuuden vähentämisessä.Molemmissa sydämen vajaatoimintapotilailla tehdyissä vertailukontrolloiduissa (ei plasebokontrolloiduissa) kliinisissä tutkimuksissa Losartaanin siedettävyys oli kaptopriiliin verrattuna parempi, mikä mitattiin siten, että hoidon keskeyttämisiä haittavaikutusten vuoksi esiintyi huomattavasti vähemmän ja yskän esiintyvyys oli huomattavasti vähäisempää.ELITE II:n tutkimuksessa havaittiin lisääntynyttä kuolemanvaarallisuutta siinä pienessä alaryhmässä, joka käytti beetasalpaajaa lähtötilanteessa, ja jonka osuus oli vain noin 22 prosenttia kaikista sydänpotilaista.
Pediatrinen väestö
Pediatrinen verenpainetauti
Losartaanikaliumin verenpainetta alentava vaikutus todettiin kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 177 6-16-vuotiasta hypertensiivistä lapsipotilasta, joiden ruumiinpaino oli > 20 kg ja glomerulussuodatusnopeus > 30 ml/ min/ 1,73 m2. Potilaat, joiden paino oli > 20 kg – < 50 kg, saivat joko 2,5, 25 tai 50 mg losartaania päivittäin ja potilaat, joiden paino oli > 50 kg, saivat joko 5, 50 tai 100 mg losartaania päivittäin. Kolmen viikon kuluttua losartaanin anto kerran vuorokaudessa alensi läpilyöntiverenpainetta annosriippuvaisesti.Kaiken kaikkiaan oli havaittavissa annosvaste. Annos-vastesuhde tuli hyvin selväksi pienen annoksen ryhmässä verrattuna keskimmäisen annoksen ryhmään (jakso I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), mutta se heikkeni, kun verrattiin keskimmäisen annoksen ryhmää suuren annoksen ryhmään (jakso I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Pienimmät tutkitut annokset, 2,5 mg ja 5 mg, jotka vastaavat keskimääräistä vuorokausiannosta 0,07 mg/ kg, eivät näyttäneet tarjoavan johdonmukaista verenpainetta alentavaa tehoa. Nämä tulokset vahvistuivat tutkimuksen jaksossa II, jossa potilaat satunnaistettiin jatkamaan losartaania tai lumelääkettä kolmen viikon hoidon jälkeen. Ero verenpaineen nousussa lumelääkkeeseen verrattuna oli suurin keskimmäisen annoksen ryhmässä (6,70 mmHg keskimmäinen annos vs. 5,38 mmHg suuri annos). Diastolisen verenpaineen läpimitan nousu oli sama potilailla, jotka saivat lumelääkettä, ja potilailla, jotka jatkoivat losartaanin käyttöä pienimmällä annoksella kummassakin ryhmässä, mikä taas viittaa siihen, että pienimmällä annoksella kummassakaan ryhmässä ei ollut merkittävää verenpainetta alentavaa vaikutusta. losartaanin pitkäaikaisvaikutuksia kasvuun, murrosikään ja yleiseen kehitykseen ei ole tutkittu. Myöskään losartaanilla lapsuusiässä annetun verenpainelääkityksen pitkäaikaista tehoa kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämisessä ei ole selvitetty. 12 viikkoa kestäneessä plasebo- ja aktiivikontrolloidussa (amlodipiini) 12 viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin verenpainetautia sairastavilla (N=60) ja normotensiivisillä (N=246) lapsilla, joilla oli proteinuria, losartaanin vaikutusta proteinuriaan. Proteinuria määriteltiin virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhteeksi ≥0,3. Hypertensiiviset potilaat (iältään 6-18-vuotiaita) satunnaistettiin saamaan joko losartaania (n=30) tai amlodipiinia (n=30). Normotensiiviset potilaat (1-18-vuotiaat) satunnaistettiin saamaan joko losartaania (n=122) tai lumelääkettä (n=124). Losartaania annettiin annoksina 0,7 mg/kg – 1,4 mg/kg (enintään 100 mg vuorokaudessa). Amlodipiinia annettiin annoksina 0,05 mg/kg-0,2 mg/kg (enintään 5 mg päivässä). Kaiken kaikkiaan 12 viikon hoidon jälkeen losartaania saaneilla potilailla proteinuria väheni lähtötilanteesta tilastollisesti merkitsevästi 36 % verrattuna 1 %:n lisäykseen plasebo-/amlodipiiniryhmässä (p≤0,001). Losartaania saaneilla hypertensiivisillä potilailla proteinuria väheni lähtötilanteesta -41,5 % (95 % CI -29,9;-51,1) verrattuna +2,4 % (95 % CI -22,2;14,1) amlodipiiniryhmässä. Sekä systolisen verenpaineen että diastolisen verenpaineen lasku oli suurempi losartaaniryhmässä (-5,5/-3,8 mmHg) kuin amlodipiiniryhmässä (-0,1/+0,8 mmHg). Normotensiivisillä lapsilla havaittiin pieni verenpaineen lasku losartaaniryhmässä (-3,7/-3,4 mmHg) lumelääkkeeseen verrattuna. Proteinurian ja verenpaineen laskun välillä ei havaittu merkittävää korrelaatiota, mutta on kuitenkin mahdollista, että verenpaineen lasku oli osittain vastuussa proteinurian laskusta losartaania saaneessa ryhmässä. Losartaanin pitkäaikaisvaikutuksia proteinuriaa sairastavilla lapsilla tutkittiin jopa 3 vuoden ajan saman tutkimuksen avoimessa turvallisuuslaajennusvaiheessa, johon kutsuttiin kaikki 12 viikkoa kestäneen perustutkimuksen päättäneet potilaat. Avoimen jatkovaiheen tutkimukseen osallistui yhteensä 268 potilasta, jotka satunnaistettiin uudelleen losartaanille (N=134) tai enalapriilille (N=134), ja 109 potilaalla oli ≥3 vuoden seuranta-aika (ennalta määritelty lopetuspiste, kun >100 potilasta oli suorittanut 3 vuoden seurannan jatkovaiheessa). Tutkijan harkinnan mukaan annetut losartaanin ja enalapriilin annosalueet olivat 0,30-4,42 mg/kg/vrk ja 0,02-1,13 mg/kg/vrk. Suurimmat vuorokausiannokset 50 mg <50 kg:n ruumiinpainolle ja 100 mg >50 kg:n ruumiinpainolle eivät ylittyneet useimmilla potilailla tutkimuksen jatkovaiheen aikana.Yhteenvetona voidaan todeta, että turvallisuuspainon jatkovaiheen tulokset osoittavat, että losartaani oli hyvin siedetty ja johti proteinurian pysyvään vähenemiseen ilman, että glomerulussuodatusnopeus (GFR) olisi muuttunut merkittävästi kolmen vuoden aikana. Normotensiivisillä potilailla (n=205) enalapriililla oli losartaaniin verrattuna numeerisesti suurempi vaikutus proteinuriaan (-33,0 % (95 %CI -47,2;-15,0) vs. -16,6 % (95 %CI -34,9;6,8)) ja GFR:ään ( 9,4(95 %CI 0,4;18,4) vs. -4,0(95 %CI -13,1;5,0) ml/min/1,73m2)). Hypertensiivisillä potilailla (n=49) losartaanilla oli lukumääräisesti suurempi vaikutus proteinuriaan (-44,5 % (95 %CI -64,8; -12,4) vs. -39,5 % (95 %CI -62,5; -2,2)) ja GFR:ään (18,9(95 %CI 5,2; 32,5) vs. -13,4(95 %CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2).
Reeniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS)
Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) on tutkittu ACE:n estäjän ja angiotensiini II -reseptorin salpaajan yhdistelmän käyttöä. ONTARGET-tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli aiemmin ollut sydän- ja verisuonitauti tai aivoverisuonitauti tai tyypin 2 diabetes mellitus, johon liittyi näyttöä loppuelinten vaurioista. VA NEPHRON-D oli tutkimus potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja diabeettinen nefropatia. näissä tutkimuksissa ei havaittu merkittävää suotuisaa vaikutusta munuais- ja/tai kardiovaskulaarisiin lopputuloksiin ja kuolleisuuteen, kun taas hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin lisääntyneen monoterapiaan verrattuna. Koska niiden farmakodynaamiset ominaisuudet ovat samankaltaiset, nämä tulokset koskevat myös muita ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia.ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia ei sen vuoksi pitäisi käyttää samanaikaisesti potilailla, joilla on diabeettinen nefropatia.ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli tutkimus, jonka tarkoituksena oli testata aliskireenin lisäämisestä ACE:n estäjää tai angiotensiini II -reseptorin salpaajaa sisältävään vakiohoitoon saatava hyöty potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja krooninen munuaissairaus, sydän- ja verisuonitauti tai molemmat. Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti, koska haittavaikutusten riski oli suurentunut. Sydän- ja verisuonitautikuolema ja aivohalvaus olivat molemmat numeerisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä, ja aliskireeniryhmässä raportoitiin useammin haittatapahtumia ja kiinnostavia vakavia haittatapahtumia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten toimintahäiriö) kuin lumelääkeryhmässä.