Syöpä johtuu DNA:ssamme olevista mutaatioista, joiden ansiosta solut voivat kasvaa hallitsemattomasti – ja lopulta tunkeutua ympäröivään kudokseen. Melanooma on erityinen syöpätyyppi, joka muodostuu pigmenttiä sisältävissä soluissa, niin sanotuissa melanosyyteissä, joita on pääasiassa ihossa, mutta myös paikoissa, kuten silmissä ja limakalvoilla.
Vaikka useimmat geenimutaatiot ovat harmittomia, toiset eivät ole, ja ne voivat vauhdittaa syövän muodostumista. Aivan kuten kakun leipomisessa, jos käytät vääriä ainesosia tai vääriä määriä – kakusta ei välttämättä tule hyvää. Geenit ovat resepti, jota solumme noudattavat tehdessään proteiineja. Mikä tahansa mutaatio – tai reseptivirhe – voi ohjata solujamme tuottamaan sopimattomia määriä (joko liian vähän tai liikaa), millä voi olla dramaattisia vaikutuksia siihen, miten solut jakautuvat ja kasvavat. Mutaatiot voivat myös muuttaa proteiinia siten, että se ei enää toimi lainkaan tai toimii liikaa, ikään kuin sillä ei olisi sammutuskytkintä.
Syöpä kehittyy, kun soluissamme olevat geenit mutatoituvat tavalla, joka vaikuttaa kasvuun tai jakautumiseen. Tutkijat kutsuvat näitä geenejä ’kasvainsuppressorigeeneiksi’, koska ne suojaavat soluja muuttumasta syöväksi. Joskus syöpä kehittyy, kun vaurioitunut solu kieltäytyy kuolemasta apoptoosiksi kutsutun prosessin kautta, jonka ansiosta elimistö voi kierrättää ja muodostaa sen uudelleen. Tutkijat kutsuvat tätä prosessia ohjaavia geenejä ”onkogeeneiksi”, koska ne muuttavat solun syöpäsoluksi.
Mutaatioita aiheuttavat monet asiat, kuten tupakka, alkoholi, saasteet tai melanooman tapauksessa ultravioletti (UV) säteily. Itse asiassa arviolta 90 % melanoomista voidaan suoraan katsoa johtuvan auringon tai sisäilman rusketuslaitteiden UV-säteilystä. UV-säteet kirjaimellisesti mutatoivat solujemme geenejä – ja lopulta aiheuttavat syöpää. Siksi ennaltaehkäisevät toimenpiteet – kuten varjoon hakeutuminen, aurinkovoiteen päivittäinen käyttö ja UPF-vaatteisiin pukeutuminen – jotka pitävät sinut turvassa auringolta, ovat niin tärkeitä!
Mutaatiot voivat aiheuttaa syöpää ja olla avain sen hoitoon
Tutkimuksen edistymisen ansiosta samat mutaatiot, jotka aiheuttavat syöpää, ovat osoittautumassa hyödyllisiksi sen hoidossa. Tarkkuuslääketiede, jota joskus kutsutaan myös yksilöllistetyksi lääketieteeksi, on ajatus siitä, että syöpähoito olisi valittava tietyn potilaan sairauden geneettisen ymmärryksen perusteella.
Kohdistetut hoidot on luotu hyödyntämään tiettyjä mutaatioita syövän hoidossa. Kutsumme näitä ”kohdennetuiksi terapioiksi”, koska ne puuttuvat kasvainsolujen tiettyihin epänormaaleihin proteiineihin ja sammuttavat ne. Melanooman kohdehoidoista puhuttaessa tarkoitamme yleensä BRAF:n ja MEK:n yhdistelmäinhibitiota – mutta näin ei kuitenkaan aina ole.
Melanooman kohdehoitoja kehitettiin melanooman kohdalla uraauurtavasti, koska melanoomassa on suuri määrä mutatoituneita geenejä. Tutkijat uskovat, että tämä suuri mutaatiotaakka helpottaa immuunijärjestelmää tunnistamaan syövän, jos sille annetaan oikea sysäys. Melanoomassa kehitettyjä lääkkeitä ja lähestymistapoja on nyt hyväksytty – tai niitä testataan – kymmenissä muissa syöpätyypeissä.
BRAF/MEK ja melanooma
Noin 50 prosentissa ihomelanoomista on mutaatio tai vaurioitunut kopio BRAF-proteiinista (lausutaan bee-raf). BRAF-mutaatio saa solun jakautumaan hallitsemattomasti ja vastustamaan kuolemaa, mikä aiheuttaa syöpää. Tutkijat kutsuvat tätä mutaatiota ”kuljettajamutaatioksi”, koska se antaa mutatoituneelle solulle eloonjäämisedun muihin elimistön soluihin nähden.
Ensimmäinen BRAF:n estäjä, vemurafenibi (Zelboraf®), sai FDA:n hyväksynnän vuonna 2011. BRAF-mutaatiota sairastaville potilaille se oli merkittävä läpimurto. Päivittäin suun kautta otettavat BRAF-estäjät ”sulattavat” kasvaimet nopeasti pois. Valitettavasti useimpien potilaiden melanooma kehittyy vastustuskykyiseksi ja alkaa kasvaa uudelleen kiertämällä BRAF:ia vaihtoehtoisen reitin (yleensä MEK) avulla – tätä tutkijat kutsuvat hankituksi resistenssiksi.
Kaksi vuotta myöhemmin FDA hyväksyi ensimmäisen MEK:n estäjän, trametinibin (Mekinist®), ja vuonna 2014 se hyväksyi ensimmäisen BRAF/MEK-yhdistelmähoidon, dabrafenibin (Tafinlar) + trametinibin (Mekinist). Kliiniset tutkimukset vahvistavat, että BRAF/MEK-estäjien yhdistäminen yhdessä on tehokkaampaa kuin kumpikaan lähestymistapa yksinään. Nykyään myös kaksi muuta yhdistelmää on saanut FDA:n hyväksynnän Vemurafenibi (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) vuonna 2015 ja Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) vuonna 2018. Vaikka kumpikin niistä vaikuttaa samoihin reitteihin (BRAF ja MEK) ja niillä on samanlainen teho, kummallakin on myös erilainen sivuvaikutusprofiili.
Muut mutaatiot ja melanooma
Noin 70 %:ssa kaikista melanoomista on mutaatiokopioita BRAF-, GNA11-, GNAQ-, KIT-, MEK1- (MAP2K1) tai NRAS-proteiinista. Yleensä nämä mutaatiot ovat toisensa poissulkevia, mikä tarkoittaa, että kullakin potilaalla on vain yksi mutaatio. Melanoomassa todettu erityinen mutaatio vaihtelee yleensä melanooman alatyypin mukaan:
- Kutaanisessa melanoomassa eli ihomelanoomassa noin:
- 50 %:lla on mutatoitunut BRAF,
- 20 %:lla on mutatoitunut NRAS ja
- 5 %:lla on mutatoitunut KIT-proteiini.
- Akraalimelanoomassa noin:
- 20 %:lla on mutatoituneita KIT-proteiineja
- Uveaalimelanoomassa eli silmän melanoomassa noin:
- 80 %:lla on mutatoituneita GNAQ- tai GNA11-proteiineja.
- Limakalvomelanoomassa eli elimistön limakalvoilla esiintyvässä melanoomassa noin:
- 20 %:lla on mutatoituneita KIT-proteiineja
Vaikka FDA on hyväksynyt melanoomassa vain BRAF/MEK:lle spesifisiä kohdennettuja lääkehoitoja, muihin mutaatioihin voidaan ”puuttua” muilla syöpätyypeille hyväksytyillä lääkkeillä tai sellaisilla lääkkeillä, jotka ovat vielä kliinisissä tutkimuksissa. Esimerkiksi KIT-mutaatiota sisältävää melanoomaa voidaan joillakin potilailla hoitaa menestyksekkäästi alun perin leukemiaan tarkoitetuilla lääkkeillä. Mutaatioita pidetään ”käyttökelpoisina”, jos on olemassa lääkkeitä, jotka on suunniteltu erityisesti vaikuttamaan niihin. Tutkimuksen uskomattoman vauhdin vuoksi myös mutaatiot (tai kohteet), jotka eivät tänään ole käyttökelpoisia, voivat olla sitä tulevaisuudessa.
Muista, että sinulla on monia hoitovaihtoehtoja, ja vain koska sinulla on melanoomassasi toimintakelpoinen mutaatio – se ei välttämättä tarkoita, että kohdennetut hoidot sopivat sinulle. Keskustele lääkärisi kanssa kaikista hoitovaihtoehdoistasi, myös kliinisistä tutkimuksista.
Kattava biomarkkeritutkimus, joka tunnetaan myös nimellä kasvaimesi geneettinen/genomitutkimus, on ainoa tapa tietää, mitä mutaatioita kasvaimessasi on ja voisiko kohdennettu hoito olla sinulle sopiva vaihtoehto.
Suuri mutaatiokuorma ennustaa immunoterapian onnistumista
Vaikka se ei olekaan ainoa immunoterapia-vasteen indikaattori, useat tutkimukset ovat osoittaneet vahvan yhteyden melanoomakasvaimessa esiintyvien mutaatioiden määrän ja immunoterapia-vasteen sekä kokonaiselossaolon välillä. 1, 2 Tutkijoiden TMB:ksi (Tumor Mutational Burden) kutsuman yhteyden yhteys immunoterapia-vasteeseen on niin vahva, että sitä käytetään joissakin syövissä ennakoivana biomarkkerina (mikä tarkoittaa, että mitä suurempi mutaatiotaakka on, sitä paremmin immunoterapian odotetaan tehoavan). Tästä huolimatta jotkut potilaat, joiden kasvaimen mutaatiotaakka on pieni, reagoivat silti immunoterapiaan, kun taas jotkut potilaat, joiden mutaatiotaakka on suuri, eivät reagoi. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan löytää muita ennustavia biomarkkereita, joiden avulla voidaan määrittää, mitkä potilaat todennäköisimmin reagoivat immunoterapiaan.