Mykoplasmat ovat halkaisijaltaan noin 300 nm:n kokoisia pienimpiä vapaasti eläviä mikro-organismeja. Niitä rajoittaa kolmikerroksinen kalvo, ja perinteisistä bakteereista poiketen niillä ei ole jäykkää soluseinää. Näin ollen ne eivät ole alttiita penisilliineille ja muille tähän rakenteeseen vaikuttaville antibiooteille. Ne ovat kuitenkin alttiita monille muille laajakirjoisille antibiooteille, joista useimmat vain estävät niiden lisääntymistä eivätkä tapa niitä. Tetrasykliinit ovat aina olleet antibioottien käytön eturintamassa erityisesti sukuelinten infektioiden hoidossa, mutta makrolideja käytetään laajalti myös hengitystieinfektioissa. Tetrasykliineihin verrattuna erytromysiini, uudemmat makrolidit, ketolidit ja uudemmat kinolonit ovat yhtä tehokkaita tai joskus jopa tehokkaampia. Kahdella viimeksi mainitulla antibioottiryhmällä on myös jonkin verran tappavaa vaikutusta. Esitetään useiden ihmisperäisten mykoplasmojen antibioottiherkkyysprofiilit, joista Mycoplasma pneumoniae ja Mycoplasma genitalium ovat samanlaisia. Penisilliinien lisäksi mykoplasmat ovat luonnostaan vastustuskykyisiä joillekin muille antibiooteille, esimerkiksi rifampisiineille. Lisäksi jotkin niistä voivat kehittyä vastustuskykyisiksi joko geenimutaation tai resistenssigeenin hankkimisen kautta antibiooteille, joille ne yleensä ovat herkkiä. Mykoplasmojen resistenssi tetrasykliineille on yleistä ja johtuu tetM-geenin hankkimisesta. Antibioottiherkkyysmalliin voi vaikuttaa suuresti mykoplasman lähde; esimerkiksi saastuneesta eukaryoottisesta soluviljelmästä, jolle on tehty laaja antibioottikäsittely, saadun mykoplasman antibioottiprofiili voi olla aivan erilainen kuin saman mykoplasmalajin, joka on saatu suoraan ihmis- tai eläinlähteestä. Mykoplasmoja voi olla vaikea hävittää ihmis- tai eläinisännistä tai soluviljelmistä antibioottihoidolla, koska ne ovat resistenttejä antibiootille tai koska antibiootilla ei ole tappavaa vaikutusta tai koska jotkin mykoplasmat tunkeutuvat eukaryoottisiin soluihin. Hävittäminen voi olla erityisen vaikeaa immunosuppressoituneilla tai immuunipuutteisilla henkilöillä, erityisesti niillä, jotka ovat hypogammaglobulinaemisia. Esitetään hoitomuodot, jotka ovat todennäköisesti tehokkaimpia hengitysteiden tai virtsa- ja sukupuolielinten mykoplasmainfektioiden hoidossa.