Nefatsodonihydrokloridi on fenyylipiperatsiinilääke, jonka vaikutusmekanismi eroaa muista tällä hetkellä saatavilla olevista lääkkeistä. Se salpaa voimakkaasti ja selektiivisesti postsynaptisia serotoniinin (5-hydroksitryptamiini; 5-HT) 5-HT2A-reseptoreita ja estää kohtalaisesti serotoniinin ja noradrenaliinin (noradrenaliini) takaisinottoa. Lyhytaikaisissa 6 tai 8 viikkoa kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa nefatsodonilla saavutettiin kliinisiä parannuksia, jotka olivat merkittävästi suurempia kuin lumelääkkeellä ja samankaltaisia kuin imipramiinilla ja selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä (SSRI-lääkkeillä) fluoksetiinilla, paroksetiinilla ja sertraliinilla saavutetut parannukset. Nefatsodonin optimaalinen terapeuttinen annos näyttää olevan 300-600 mg/vrk. Rajalliset pitkäaikaiset tiedot viittaavat siihen, että nefatsodoni ehkäisee tehokkaasti masennuksen uusiutumista enintään 1 vuoden ajan hoidetuilla potilailla. Yhdistettyjen kliinisten tutkimustulosten analyysit osoittavat, että nefatsodoni ja imipramiini tuottavat samankaltaisia ja merkittäviä parannuksia ahdistuneisuuteen ja levottomuuteen liittyvillä luokitteluasteikoilla verrattuna lumelääkkeeseen vaikeaa masennusta sairastavilla potilailla. Lyhyen aikavälin siedettävyystiedot osoittavat, että nefatsodonilla on vähemmän haitallisia antikolinergisiä, antihistaminergisiä ja adrenergisiä vaikutuksia kuin imipramiinilla. SSRI-lääkkeisiin verrattuna nefatsodoni aiheuttaa vähemmän aktivoivia oireita, haitallisia ruoansulatuskanavan vaikutuksia (pahoinvointi, ripuli, anoreksia) ja haitallisia vaikutuksia seksuaalitoimintoihin, mutta siihen liittyy enemmän huimausta, suun kuivumista, ummetusta, näköhäiriöitä ja sekavuutta. Käytettävissä olevat tiedot viittaavat myös siihen, että nefatsodoniin ei liity epänormaalia painonnousua, kouristuksia, priapismia tai merkittäviä unihäiriöitä, ja se vaikuttaa suhteellisen turvalliselta yliannostuksessa. Nefatsodoni estää sytokromi P450 3A4 -isoentsyymiä, joten sillä voi olla yhteisvaikutuksia useiden lääkkeiden kanssa. Pitkäaikaiset ja vertailevat lisätutkimukset antavat tarkemman arvion nefatsodonin suhteellisesta asemasta masennuksen hoidossa. Käytettävissä olevat tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että nefatsodoni on varteenotettava hoitovaihtoehto trisyklisille masennuslääkkeille ja SSRI-lääkkeille vaikeaa masennusta sairastavilla potilailla.