PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET
Seuraavat haittavaikutukset on käsitelty yksityiskohtaisemmin varoitukset ja varotoimet -osassa.
- Sulfiittiyliherkkyys
- Nukahtaminen päivittäisten elintoimintojen aikana ja somnolenssi
- Hallusinaatiot / muut psykiatriset häiriöt
- Symptomaattinen hypotensio
- Synkopee
- Impulssinhallinta / pakonomaiset käyttäytymismallit.
- Verenpaineen ja sykkeen kohoaminen
- Painonnousu ja nesteen kertyminen
- Dyskinesia
- Sovelluskohdan reaktiot
- Melanooma
- Melanooma
- Augmentaatio ja palautuminen RLS:ssä
- Lämmönsovellus
- Vetäytyminen-Emergent-Hyperpyrexia ja sekavuus
- Fibroottiset komplikaatiot
Kliinisten tutkimusten kokemukset
Koska kliiniset tutkimukset tehdään hyvin vaihtelevissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittua haittavaikutusten esiintyvyyttä (hoitoon liittyvän haittavaikutuksen kokeneiden yksittäisten potilaiden lukumäärä / hoidettujen potilaiden kokonaismäärä) ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittujen haittavaikutusten esiintyvyyteen, eikä se välttämättä vastaa käytännössä havaittujen haittavaikutusten esiintyvyyttä.
Haittavaikutusten esiintyvyys varhaisvaiheen Parkinsonin tautia koskevissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa
Neupro-valmisteen turvallisuutta arvioitiin yhteensä 649:llä varhaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavalla potilaalla, jotka osallistuivat kolmeen kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun tutkimukseen, joiden kesto oli 3-9 kuukautta.Lisäturvallisuustietoja kerättiin lyhytaikaisissa tutkimuksissa ja kahdessa avoimessa laajennustutkimuksessa varhaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla.
Haittavaikutusten esiintyvyys satunnaistetussa,kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa, kiinteäannoksisessa tutkimuksessa on esitetty taulukossa 1.Myös ei-suositellun 8 mg/24 tunnin annoksen esiintyvyydet on esitetty.
Kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa, annosvastetutkimuksessaPotilailla, joilla oli varhaisvaiheen Parkinsonin tauti, yleisimmin havaitut haittavaikutukset (> 5 % suuremmat kuin lumelääkkeellä) suurimmalla suositellulla Neupro-annoksella (6 mg/24 tuntia) olivat pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, applikaatioreaktiot, huimaus, ruokahaluttomuus, liikahikoilu ja unettomuus.
Tässä tutkimuksessa 12 % potilaista, joita hoidettiin suurimmalla suositellulla Neupro-annoksella (6 mg/24 tuntia), keskeytti hoidon haittavaikutusten vuoksi, verrattuna 6 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista.
Taulukko 1 : Hoitoon liittyvien haittavaikutusten esiintyvyys plasebokontrolloiduissa, Varhaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa (annosvastetutkimus), jossa esiintyvyys oli ≥ 2 % 6 mg/24 tuntia Neupro-ryhmässä ja suurempi kuin esiintyvyys lumelääkettä saaneessa ryhmässä.Hoidetuilla potilailla
| Haittavaikutukset | Placebo N=64 % |
Neupro-annos | ||||||||||||
| 2 mg/24h N=67 % |
4 mg/24h N=64 % |
6 mg/24h N=65 % |
8 mg/24h N=70 % |
|||||||||||
| Korvan ja labyrintin toimintahäiriöt | ||||||||||||||
| Tinnitus | 0 | 0 | 0 | 2 | 3 | 0 | ||||||||
| Ruuansulatuskanavan häiriöt | ||||||||||||||
| Pahoinvointi* | 13 | 34 | 38 | 48 | 41 | |||||||||
| 19 | 24 | 21 | 34 | 46 | ||||||||||
| Väsymys | 3 | 8 | 18 | 6 | 13 | 3 | 8 | 18 | 6 | 13 | ||||
| Perifeerinen ödeema* | 2 | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 | 4 | |||||||
| Infektiot ja tartuntataudit | ||||||||||||||
| Ylempien hengitysteiden infektio | 0 | 3 | 5 | 2 | 0 | |||||||||
| Poskiontelotulehdus | 0 | 2 | 0 | 0 | 2 | 2 | 1 | |||||||
| Vammat, myrkytys ja toimenpidekomplikaatiot | ||||||||||||||
| Kontuusio* | 0 | 2 | 0 | 2 | 4 | |||||||||
| Tutkimukset | ||||||||||||||
| Valkosolut virtsassa positiiviset | 2 | 3 | 3 | 3 | 1 | |||||||||
| EKG T-aalto poikkeava | 0 | 0 | 2 | 3 | ||||||||||
| Anoreksia | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Vähentynyt ruokahalu* | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 3 | ||||||||
| Muskuloskeletaalinen ja Sidekudoksen sairaudet | ||||||||||||||
| Lihaskouristukset* | 2 | 3 | 2 | 3 | 4 | 4 | ||||||||
| Hermoston häiriöt | ||||||||||||||
| Huimaus | 11 | 21 | 14 | 22 | Somnolence* | 3 | 12 | 14 | 19 | 20 | ||||
| Lethargy | 0 | 2 | 2 | 2 | 1 | |||||||||
| Tasapainohäiriö | 0 | 0 | 1 | 2 | 3 | 0 | ||||||||
| Psykiatriset häiriöt | ||||||||||||||
| Unettomuus | 6 | 5 | 10 | |||||||||||
| Epänormaalit unet* | 0 | 2 | 5 | 3 | 7 | |||||||||
| Masennus rintakehän ja välikarsinan sairaudet | ||||||||||||||
| Nielun ja kurkunpään kipu | 0 | 2 | 2 | 2 | 0 | |||||||||
| Hyperhidroosi | 3 | 3 | 3 | 3 | 11 | 3 | ||||||||
| Eryteema* | 3 | 3 | 6 | 5 | 6 | |||||||||
| Ihottuma märkivä* | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 3 | 3 | |||||||
| *Dose-liittyvät HLT=high level term; MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities;PT=preferred term; SOC=system organ class; TEAEs=treatment-emergent adverseevents |
||||||||||||||
Tietyiden haittavaikutusten ilmaantuvuus Neupo-hoidon yhteydessä lisääntyi huomattavasti lumehoitoon verrattuna (i.e., Neupro % – lumelääke % = ≥5 %) joko annosvastetutkimuksen titraus- tai ylläpitovaiheessa. Titrausvaiheen aikana havaittiin lisääntynyttä esiintyvyyttä (hoitoeron %:n alenevassa järjestyksessä) pahoinvoinnissa, uneliaisuudessa, oksentelussa, levityskohdan reaktioissa (ASR), huimauksessa, lisääntyneessä hikoilussa, anoreksiassa ja näköhäiriöissä. Joidenkin titrausvaiheessa kehittyneiden haittavaikutusten esiintyvyys lisääntyi ( ≥ 7 päivää) ylläpitovaiheessa. Näihin ”pysyviin” haittavaikutuksiin kuuluivat ASR:t, anoreksia, uneliaisuus, pahoinvointi ja näköhäiriöt.
Haittavaikutusten esiintyvyys pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia koskevissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa
Neupron turvallisuusarviointi perustui yhteensä 672:een Neupro-hoitoa saaneeseen, pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastavaan tutkittavaan, jotka osallistuivat kolmeen kaksoissokkoutettuun, plasebokontrolloidun tutkimuksen (2 kiinteäannoksista ja yksi joustava-annoksinen tutkimus), joiden kesto oli 3-7 kuukautta. Potilaat saivat näissä tutkimuksissa samanaikaisesti levodopaa.Turvallisuutta koskevia lisätietoja kerättiin aiemmissa lyhytaikaisissa tutkimuksissa ja 2 avoimessa jatkotutkimuksessa, jotka tehtiin pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastavilla henkilöillä.
Haittavaikutusten ilmaantuvuus satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa, kiinteäannoksisessa tutkimuksessa on esitetty taulukossa 2. Myös ei-suositellun 12 mg/24 tunnin annoksen esiintyvyydet on esitetty.
Pitkälle edenneen Parkinsonin taudin pitkälle edennyttä vaihetta koskeneessa lumekontrolloidussa annoskontrolloidussa tutkimuksessa yleisimmät haittavaikutukset (> 5 % suuremmat kuin lumelääkkeellä) suurimmalla suositellulla Neupro-annoksella (8 mg) olivat applikaatiokohdan reaktiot, pahoinvointi, uneliaisuus ja päänsärky.
Tässä tutkimuksessa noin 15 % suurimmalla suositellulla Neupro-annoksella (8 mg/24 tuntia)hoidetuista potilaista keskeytti hoidon haittavaikutusten vuoksi, verrattuna 9 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista.
Taulukko 2: Treatment-Emergent Adverse Reactions in Incidence in Placebo-Controlled, Pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa (annosvastetutkimus), jossa esiintyvyys oli ≥ 2 % 8 mg/24 tuntia Neupro-ryhmässä ja suurempi kuin esiintyvyys plasebo-ryhmässä.Hoidetuilla potilailla
| haittavaikutus | Placebo N=120 % |
Neupro annos | ||
| 8 mg/24h N=118 % |
12 mg/24h N=111 % |
|||
| Ruuansulatuskanavan häiriöt | ||||
| Nausea | 19 | 28 | 22 | |
| Yksentely | 6 | 10 | 8 | |
| Sulatus | 6 | 9 | 5 | |
| Ripuli | 5 | 7 | 5 | |
| Yleiset häiriöt ja antopaikan olosuhteet | ||||
| Asettelu- ja tiputuskohdan reaktiot a * | 13 | 36 | 46 | |
| Ödeema perifeerinen* | 1 | 9 | 14 | |
| Astenia. | 3 | 4 | 3 | |
| Muskulaarisen luuston ja sidekudoksen sairaudet | ||||
| Muskuloskeletaalinen kipu | 1 | 2 | 2 | |
| Artralgia | 7 | 11 | 8 | |
| Hermoston häiriöt | ||||
| Somnolence | 28 | 32 | 32 | |
| Huimaus | 15 | 23 | 14 | |
| Dyskinesia*. | 7 | 14 | 17 | |
| Päänsärky | 8 | 10 | 8 | |
| Pareestesia/Dysestesia* | 3 | 5 | 6 | |
| Tremor | 3 | 4 | 3 | |
| Psykiatriset häiriöt | ||||
| Häiriöt aloitus- ja unen ylläpitäminen a * | 6 | 9 | 14 | |
| Hallusinaatiot * | 3 | 7 | 14 | |
| Painajaiset* | 2 | 3 | 5 | |
| Hengitys, rintakehän ja välikarsinan sairaudet | ||||
| Yskä | 1 | 3 | 3 | |
| Nenän tukkoisuus | 0 | 3 | 3 | |
| Sinuksen tukkoisuus | 0 | 3 | 2 | |
| Ihon ja ihonalaisen kudoksen häiriöt | ||||
| Hyperhidroosi | 0 | 3 | 1 | |
| Erythema | 1 | 3 | 2 | |
| Vaskulaariset häiriöt | ||||
| Hypertensio* | 0 | 3 | 5 | |
| *Dos…liittyvät HLT=high level term; MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities;PT=preferred term; SOC=system organ class; TEAEs=treatment-emergent adverseevents a Seuraavat valitut HLT:t otettiin huomioon ja sisällytettiin mukaan, jos ne olivat sovellettavissa: applikaatio- ja installaatiokohdan reaktiot, asteniset tilat ja unen aloittamisen ja ylläpitämisen häiriöt |
||||
Tietyiden haittavaikutusten esiintyvyys Neupo-hoidon yhteydessä oli huomattavasti lisääntynyt lumelääkehoitoon verrattuna (i.e., Neupro % – lumelääke % = ≥ 5 %) joko annosvastetutkimuksen titraus- tai ylläpitovaiheessa. Titrausvaiheen aikana havaittiin lisääntynyttä esiintyvyyttä (hoitoeron %:n alenevassa järjestyksessä) pahoinvoinnissa, hallusinaatioissa, ummetuksessa, dyskinesiassa ja huimauksessa.Ylläpitovaiheen aikana havaittiin lisääntynyttä esiintyvyyttä ASR:n, perifeerisen turvotuksen ja dyskinesian osalta. Jotkin annosteluvaiheessa kehittyneet haittavaikutukset jatkuivat ( ≥ 7 päivää) ylläpitovaiheessa. Erityisen ”jatkuva” haittavaikutus oli ASR.
Haittavaikutusten esiintyvyys kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa levottoman jalan oireyhtymässä
Rotigotiinin turvallisuusarviointi perustui yhteensä 745:een Neupro-valmisteella hoidettuun RLS-oireyhtymää sairastavaan tutkittavaan, jotka osallistuivat kahteen kaksoissokkoutettuun, plasebokontrolloiduun tutkimukseen, joiden ylläpito jatkui 6 kuukauden ajan. Lisätietoa turvallisuudesta kerättiin aikaisemmissa lyhytkestoisissa tutkimuksissa ja kolmessa avoimessa jatkotutkimuksessa RLS-henkilöillä.
Haittavaikutusten esiintyvyys kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa, kiinteäannoksisessa tutkimuksessa esitetään taulukossa 3.
Kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, kiinteäannoksisessa tutkimuksessa RLS:n hoidossa yleisimmät haittavaikutukset (> 5 % suuremmat kuin lumelääkkeellä) Neupro-valmisteen suurimmalla suositellulla annoksella (3 mg) olivat levityskohdan reaktiot, pahoinvointi, uneliaisuus ja päänsärky.
Kahdessa annosvastekontrolloidussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa 24 % Neupro-hoitoa saaneista potilaista, joita hoidettiin suurimmalla suositellulla annoksella (3 mg), keskeytti hoidon haittavaikutusten vuoksi,verrattuna 3 %:iin plaseboa saaneista potilaista.
Taulukko 3 : Hoitoon liittyvien haittavaikutusten esiintyvyys lumelääkekontrolloiduissa, Levottomat jalat -oireyhtymää sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa (pohjoisamerikkalaiset ja ulkomaiset monikansalliset tutkimukset), joissa esiintyvyys oli ≥ 2 % 2 mg:n tai 3 mg:n/24 tunnin Neupro-ryhmissä ja suurempi kuin esiintyvyys plasebo-ryhmässä.Hoidetuilla potilailla
| haittavaikutus | Placebo N=217 |
Neupro-annos | |||||||||||||
| 0.5 mg/24h N=99 % |
1 mg/24h N=215 % |
2 mg/24h N=211 % |
3 mg/24h N=220 % |
||||||||||||
| Korva- ja labyrinttihäiriöt | |||||||||||||||
| Vertigo | 1 | 0 | 4 | 3 | 1 | ||||||||||
| Ruoansulatuskanavan häiriöt | |||||||||||||||
| Nausea | 10 | 18 | 15 | 23 | 21 | ||||||||||
| Suun kuivuminen* | 4 | 3 | 3 | 3 | 3 | 7 | |||||||||
| Suolikanavan ahtauma | 3 | 6 | 3 | 2 | 5 | ||||||||||
| Yskiminen* | 1 | 2 | 2 | 4 | 4 | ||||||||||
| Dyspepsia* | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 | ||||||||
| Yleishäiriöt ja antopaikan olosuhteet | |||||||||||||||
| Asettelu- ja antopaikan reaktiot a * | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 | ||||||||
| Yleishäiriöt ja antopaikan olosuhteet | 27 | 38 | 43 | ||||||||||||
| Asteeniset tilat a * | 8 | 11 | 7 | 14 | 12 | ||||||||||
| Tulehdukset ja tartunnat. | |||||||||||||||
| Nasofaryngiitti | 7 | 7 | 5 | 10 | 7 | 8 | |||||||||
| Sinuiitti* | 1 | 2 | 1 | 2 | 3 | ||||||||||
| Tutkimukset | |||||||||||||||
| Serumferritiini alentunut* | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | |||||||||
| Muskuloskeletaalinen ja Sidekudoksen sairaudet | |||||||||||||||
| Lihaskouristukset | 1 | 3 | 1 | 1 | 4 | 1 | |||||||||
| Hermoston toimintahäiriöt | 1 | 1 | 1 | ||||||||||||
| Päänsärky | 11 | 21 | 15 | 18 | 16 | ||||||||||
| Somnolence* | 4 | 8 | 5 | 8 | 10 | ||||||||||
| 3 | 2 | 4 | 3 | 10 | |||||||||||
| Nukkumisvaikeudet. häiriö* | 1 | 0 | 2 | 3 | 3 | 0 | 2 | 2 | 3 | epänormaali unet* | 0 | 2 | 1 | 2 | 3 |
| Nukkumaan menevä | Hypertensio* | 0 | 3 | 1 | 1 | 4 | |||||||||
Tietyiden haittavaikutusten esiintyvyys Neupo-hoidon yhteydessä lisääntyi huomattavasti lumelääkehoitoon verrattuna (ts. Neupro-% – lumelääke-% = ≥5 %) joko annosvastetutkimuksen titraus- tai ylläpitovaiheessa. Titrausvaiheen aikana havaittiin lisääntynyttä esiintyvyyttä (hoidon prosentuaalisen eron alenevassa järjestyksessä) ASR-oireiden ja unen aloittamisen ja/tai ylläpitämisen häiriöiden osalta.Ylläpitovaiheen aikana havaittiin lisääntynyttä esiintyvyyttä ASR-oireiden osalta.Jotkin titrausvaiheessa kehittyneet haittavaikutukset jatkuivat (>7 päivää) ylläpitovaiheessa. Nämä ”pysyvät” haittavaikutukset olivatASR:t, pahoinvointi ja häiriöt unen aloittamisessa ja/tai ylläpitämisessä.
Laboratoriomuutokset
Joitakin kliinisiä laboratorioanalyysejä oli poikkeavia potilailla, joita hoidettiin suurimmalla suositellulla Neupro-annoksella annosvastetutkimuksissa potilailla, joilla oli varhaisvaiheen ja pitkälle edenneen vaiheen Parkinsonin tauti jaRLS.
Hoitoero (Neupro % – lumelääke %) oli 6 % alentuneen hemoglobiinin osalta (alle normaalin viitealueen) ja 3 % alentuneen hematokriitin osalta (alle normaalin viitealueen) varhaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla. Pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla hoidon ero oli 4 % alentuneen hemoglobiinin (alle normaalin viitealueen) ja 3 % alentuneen hematokriitin (alle normaalin viitealueen) osalta. Hoitoero oli 3 %, kun hemoglobiini oli alentunut (alle normaalin viitealueen) RLS-potilailla.Hoitoero oli myös 2 %, kun hemoglobiini ja hematokriitti olivat selvästi alentuneet pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, ja 1 %, kun hematokriitti oli selvästi alentunut RLS-potilailla.
Hoitoero oli 9 %, kun seerumin BUUN-arvo oli suurentunut (normaalin viitealueen yläpuolella) varhaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla. Pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla oli 1 %:n hoitoero seerumin selvästi suurentuneen BUN:n osalta.
Pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla varhaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla oli 9 %:n hoitoero alentuneen seerumin glukoosin osalta (alle normaalin viitealueen) ja pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla 3 %:n hoitoero. Pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla merkitsevästi alentuneen seerumin glukoosipitoisuuden hoitoero oli 1 %.
Lue koko FDA:n Neupro-valmisteen (Rotigotine Transdermal System)
lääkemääräystiedot.