TIIVISTELMÄ
Sydämen vajaatoiminta on yleinen sairaalahoidon ja kuoleman syy kehittyneissä maissa. Tätä oireyhtymää sairastavien potilaiden diagnosoinnin ja hoidon parantamisella voisi olla suuri vaikutus siihen liittyvään kuolleisuuteen ja terveydenhuollon kustannuksiin. Tätä taustaa vasten tiettyjen natriureettisten peptidien pitoisuuksien tunteminen plasmassa saattaa olla erittäin hyödyllistä sydämen vajaatoiminnan diagnosoinnissa.1
Sydämen endokriininen toiminta vahvistettiin yli 20 vuotta sitten, kun eteisnatriureettinen peptidi (ANP) löydettiin. Tämä johti lopulta kardiovaskulaariseen homeostaasiin osallistuvien peptidien perheen (natriureettisten peptidien perhe) kuvaamiseen, jonka jäsenet ovat rakenteeltaan samanlaisia mutta geneettisesti erilaisia. Nämä peptidit edistävät natriureesia ja diureesia, toimivat verisuonia laajentavina aineina ja niillä on antimitogeenisiä vaikutuksia sydän- ja verisuonikudoksiin.2 Kaksi tämän perheen jäsentä, ANP ja aivojen natriureettinen peptidi (Brain natriuretic peptide, BNP), erittyvät sydämestä pääasiassa vasteena tilavuusylikuormituksen aiheuttamalle sydänlihaksen venytykselle tai vasteena hypertrofialle3 . Endokrinologisesti aktiivisia C-terminaalisia peptidejä – ANP ja BNP – ja niiden N-terminaalisia prohormonifragmentteja löytyy plasmasta.
Natriureettiset peptidit ovat käyttökelpoisia myös itsenäisinä markkereina riskien stratifioinnissa. Näiden peptidien kohonneita pitoisuuksia veressä on todettu kongestiivisessa sydänsairaudessa ja akuutissa sydäninfarktissa (AMI), mikä viittaa siihen, että niillä on merkitystä näiden tilojen patofysiologiassa.4-6
Korkea verenpaine vaikuttaa yli puoleen iäkkäistä ihmisistä, ja esiintyvyys lisääntyy edelleen iän myötä.7 Korkeaan verenpaineeseen liittyy suurentunut riski sairastua kongestiiviseen sydänsairauteen, ja potilailla, joilla on vasemman kammion hypertrofia tai krooninen sydämen vajaatoiminta, on paljon suurempi riski kuolla.8 Korkea verenpaine lisää myös aivoverenkiertohäiriön, sepelvaltimotaudin, loppuvaiheen munuaissairauden ja kuoleman riskiä.7 Valtaosa ihmisistä tietää, että verenpaineensa seuraaminen on tärkeää, mutta vain harva tekee niin. Näin ollen ongelmaan liittyvä sairastuvuus ja kuolleisuus ovat edelleen suuria. Korkean verenpaineen ennaltaehkäisyä, toteamista, arviointia ja hoitoa käsittelevän yhteisen kansallisen komitean seitsemännen raportin ja WHO:n kansainvälisen verenpainetautiyhdistyksen9 suosituksissa annetaan uusimmat ohjeet perhelääkäreille korkean verenpaineen valvonnasta sekä tietoa sen ennaltaehkäisystä, toteamisesta, arvioinnista ja hoidosta. Samanlaista tietoa annetaan myös siihen liittyvästä sairastavuudesta.
Naivojen N-terminaalisen natriureettisen peptidin (NT-proBNP) suurentuneet pitoisuudet plasmassa liittyvät lisääntyneeseen seinämäjännitykseen, ja korkea verenpaine on yleinen syy jälkimmäiseen vasemmassa kammiossa (LV).10 Tässä tutkimuksessa tarkastellaan NT-proBNP:n pitoisuuksia plasmassa potilailla, joilla on ja joilla ei ole sydämen vajaatoiminta-diagnoosia, ja yritetään arvioida korkean verenpaineen vaikutusta. Tutkimusjoukko valittiin hengenahdistusta sairastavista potilaista, koska heillä on suuri todennäköisyys sairastua sydämen vajaatoimintaan, jotta voitaisiin arvioida NT-proBNP:n käyttöä tämän oireyhtymän diagnosoinnissa yleisessä väestössä.
POTILAAT JA MENETELMÄT
TUTKITTAVA POPULAATIO
Potilaat rekrytoitiin tutkimustietokannasta PANES-tutkimuksen11 (Prevalencia de Angina de Pecho en España- – Angina pectoriksen esiintyvyys Espanjassa -tutkimus) avulla. Valitut potilaat, joilla kaikilla oli hengenahdistus, olivat kotoisin Valencian yhteisöstä (Itä-Espanja: Castellónin, Valencian ja Alicanten maakunnat). Yhteensä 999 tietokantaan kuuluvaa potilasta asui tällä alueella, ja heistä 432 ilmoitti kärsivänsä jonkinasteisesta hengenahdistuksesta (saatuaan yksityiskohtaisen suullisen selityksen oireista). Kaikki 432 potilasta ohjattiin alun perin omiin sairaaloihinsa (yhteensä 10 oli mukana tutkimuksessa), joista 215 suostui osallistumaan tutkimukseen. Kaikille potilaille otettiin verinäyte, tehtiin echo-Doppler-tutkimus ja täytettiin erityinen kyselylomake, jossa kysyttiin, oliko heillä koskaan diagnosoitu korkea verenpaine9 ja millaisia lääkkeitä heille oli määrätty. Jokaiselta potilaalta mitattiin myös verenpaine (myöhempiä laskelmia varten); ne, jotka täyttivät korkean verenpaineen diagnostiset kriteerit, katsottiin hypertensiivisiksi.
Tutkimusprotokolla hyväksyttiin kunkin keskuksen asianmukaisissa tarkastuslautakunnissa tai eettisissä toimikunnissa. Tutkimus suoritettiin Helsingin julistuksessa vahvistettujen kliinisen käytännön ohjeiden ja ihmiskokeita koskevien eettisten standardien mukaisesti. Kaikki potilaat antoivat kirjallisen, tietoon perustuvan suostumuksensa osallistua tutkimukseen. Tutkimuksen lopussa täydelliset tiedot olivat saatavilla 202 potilaasta.
Tärkeimmät diagnosoidut kardiologiset sairaudet olivat iskeeminen sydänsairaus (n=31), läppävika (n=7), dilatoiva kardiomyopatia (n=3) ja synnynnäinen sydänsairaus (n=1). Seitsemänkymmentäkahdella potilaalla todettiin verenpainetauti, jota hoidettiin (58 % angiotensiinikonvertaasin estäjillä, 42 % kalsiumantagonisteilla, 32 % diureeteilla ja 11 % beetasalpaajilla). Näistä potilaista 63,7 prosenttia sai monoterapiaa, 33,4 prosenttia sai kahta lääkettä ja 2,9 prosenttia kolmea lääkettä. Lisäksi kaikkien potilaiden toimintaluokka määritettiin New York Heart Associationin (NYHA) kriteerien mukaisesti (taulukko 1). 31 potilaalla todettiin diabetes mellitus, ja 37:llä todettiin muita sairauksia. Tutkimukseen osallistuneista 202 potilaasta 73 oli lihavia (painoindeksi >30 kg/m2).
NT-proBNP-pitoisuuksien analysointi
Verinäytteet (EDTA-valmisteessa) otettiin laskimopistolla sen jälkeen, kun potilaat olivat makailleet selinmakuullaan selinmakuuasennossa vähintään 30 min. Näytteet erotettiin komponenttifraktioiksi sentrifugoimalla Eppendorf-putkissa ennen kuljetusta laboratorioon analysointia varten. NT-proBNP:n pitoisuus EDTA-plasmassa määritettiin kahtena kappaleena (ja sokkona) in vitro-immunoentsymaattisella analyysillä käyttäen ELISA-pakkausta (Roche Diagnostics);12 tulokset ilmaistaan pg/ml:nä (mittausväli 0-2069 pg/ml).
Ekokardiografiatutkimus
Tutkimuksen tämä osa suoritettiin käyttäen useita standardeja kaikukardiografia-järjestelmiä (niitä, jotka olivat käytettävissä 10:ssä osallistuneessa sairaalassa). Kaikissa järjestelmissä oli 2,5 MHz:n anturit. Kuvat ja Doppler-jäljet tallennettiin videonauhalle keskitettyä analysointia varten (sokeana muiden tutkimusten tuloksille).
Kaikki kaksiulotteiset kuvat, Doppler-spektri ja väridoppler, analysoitiin tietokoneistetun järjestelmän avulla (EcoDat; Software Medicina S.A.). Kunkin Doppler-muuttujan keskiarvot laskettiin kunkin potilaan neljältä sydämen sykliltä.
Mitraaliläpän virtauksen etenemisnopeus (Vp) määritettiin aiemmin kuvatulla tavalla,13 käyttäen arvoa 45 cm/s raja-arvona diastolisen toimintahäiriön diagnoosille. Transmissiovirtauksen A- ja E-aallot mitattiin pulssidopplerilla , ja E/A-suhde laskettiin. Ejektiofraktio (EF) laskettiin pinta-ala-pituus-menetelmällä (100x(/endiastolinen tilavuus). Systolisen toimintahäiriön raja-arvona pidettiin 50 %.14 Vasemman kammion massa määritettiin aiemmin kuvatulla tavalla.15
Vp:n havaitsijan sisäinen ja havaitsijoiden välinen vaihtelu oli 7,2 ± 8,0 % ja 8,0 ± 8,0 % (absoluuttinen ero jaettuna kaikkien mittausten keskiarvolla).
Statistinen analyysi
Tulokset ilmaistaan keskiarvoina ± keskihajonta (SD), paitsi NT-proBNP:n osalta (epäsymmetrinen jakauma), jotka ilmaistaan mediaanina plus vaihteluväli. Potilaista erotettiin kaksi ryhmää: ne, joilla oli ja ne, joilla ei ollut diagnosoitu korkeaa verenpainetta. Jatkuvien, normaalisti jakautuneiden muuttujien vertailuun käytettiin Studentin t-testiä riippumattomille otoksille. Fisherin tarkkaa testiä käytettiin laadullisten riippumattomien muuttujien vertailuun. Mann-Whitneyn U-testiä käytettiin verrattaessa verenpainetautipotilaiden ja muiden kuin verenpainetautipotilaiden NT-proBNP-arvoja.
Kun potilaat, joilla oli systolinen – ja myöhemmin diastolinen – toimintahäiriö, jätettiin pois, Mann-Whitneyn U-testiä käytettiin jälleen verenpainetautipotilaiden ja muiden kuin verenpainetautipotilaiden NT-proBNP-tasojen vertailuun.
Kaikki tilastolliset laskelmat tehtiin käyttäen SPSS/PC (Statistical Package for the Social Sciences) v10.1 -ohjelmaa (SPSS Inc. Chicago, Illinois). Merkitsevyydeksi asetettiin P
TULOKSET
Kokonaisväestön osalta NT-proBNP:n, Vp:n, EF:n ja LV-massaindeksin keskiarvot olivat vastaavasti 88 (0-2586) pg/ml, 60±19 cm/s, 63±8 % ja 112±47 g/m2.
Potilaiden, joilla oli diagnosoitu jokin sydänongelma, jakautuminen hypertensiivisten ja muiden kuin hypertensiivisten ryhmiin oli seuraava: iskeeminen sydänsairaus–hypertensiiviset 48 %, muut kuin hypertensiiviset 52 %–, läppätulehdus–hypertensiiviset 43 %, muut kuin hypertensiiviset 57 %–, dilatoiva kardiomyopatia–hypertensiiviset 33 %, muut kuin hypertensiiviset 67 %–; yhdellä potilaalla, jolla oli kohonnut verenpaine, oli diagnosoitu synnynnäinen sydämen sairaus. Kliinisten ja kaikukardiografisten tutkimusten mukaan 50 prosentilla potilaista oli muuta kuin sydänperäistä hengenahdistusta.
Potilailla, joilla oli diagnosoitu korkea verenpaine (n=72, Vp=58±19 cm/s, EF=64±9 %, LV-massaindeksi=127±45 g/m2), todettiin korkeammat NT-proBNP-pitoisuudet kuin potilailla, joilla oli normaali verenpaine (n=130, Vp=61±9 cm/s, EF=63±8 %, LV-massaindeksi=105±47 g/m2): Kun potilaat, joilla oli vasemman kammion systolinen toimintahäiriö (EF50 %), jätettiin pois ja verrattiin hypertensiivisiä ja ei-hypertensiivisiä potilaita (hypertensiiviset potilaat: n=65, Vp=59±19 cm/s; ei-hypertensiiviset potilaat n=114, Vp=63±19 cm/s), korkeaa verenpainetta sairastavien potilaiden NT-proBNP-pitoisuudet olivat jälleen korkeammat (119 pg/ml verrattuna 72 pg/ml ei-hypertensiivisillä potilailla; PP=NS).
Hypertensiopotilaiden ja muiden kuin hypertensiopotilaiden NT-proBNP-pitoisuuksien vertailu etiologisen ryhmän suhteen osoitti, että niillä potilailla, joilla ei ollut kardiologista diagnoosia, mutta joilla oli korkea verenpaine (n=52), oli korkeammat plasman NT-proBNP-pitoisuudet kuin niillä potilailla, joilla oli normaali verenpaine (n=108), korkeammat plasman NT-proBNP-pitoisuusarvot (34 pg/mL, kun vastaava luku oli vain 19 pg/mL; P P
Läppäsairauspotilailla (n=7) hypertensiivisten potilaiden keskimääräiset NT-proBNP-tasot olivat 228 (125-316) pg/m, kun taas niiden, joilla oli normaali verenpaine, plasman NT-proBNP-tasot olivat 50 (28-84) pg/mL (P P
Iskeemistä sydänsairautta sairastavilla potilailla (n=31) ei havaittu merkitseviä eroavaisuuksia verenpainelääkkeistä kärsivien ja verenpainelääkkeettömien potilaiden välillä.
Dilatoivaa kardiomyopatiaa sairastavien potilaiden vähäisen määrän (n=3) vuoksi tällaisia vertailuja ei voitu tehdä.
KESKUSTELU
Natriureettinen peptidijärjestelmä aktivoituu voimakkaimmin kammion toimintahäiriön yhteydessä. Äskettäin on vahvistettu, että kaikista tutkituista neurohormoneista sydämen natriureettiset peptidit ennustavat parhaiten sairastuvuutta ja kuolleisuutta AMI-potilailla (kun ne mitataan subakuutissa vaiheessa) ja potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta.2,16 Näillä peptideillä on erinomainen negatiivinen ennustusvoima erityisesti suuren riskin potilailla. BNP-arvojen nousu riittää perusteeksi lisätutkimuksille.2 Lisäksi natriureettiset peptidit ovat hyödyllisiä hoidon ohjauksessa ja taudin kulun seurannassa sydämen vajaatoimintapotilailla. Niitä voidaan käyttää myös sydämen vajaatoiminnan ja sydäninfarktin riskistratifioinnissa.2,17 Korkeat plasman NT-proBNP-pitoisuudet liittyvät myös lisääntyneeseen seinämäjännitykseen (joka on suorassa yhteydessä kammiopaineeseen) – ja korkea verenpaine on yleinen syy vasemman kammion seinämäjännityksen lisääntymiseen.10 Korkea verenpaine vaikuttaa yli puoleen kaikista iäkkäistä ihmisistä, ja sen esiintyvyys lisääntyy edelleen iän myötä.7 Koska sydämen vajaatoiminta ja verenpainetauti esiintyvät usein samanaikaisesti, tässä tutkimuksessa tutkittiin NT-proBNP:n plasmapitoisuuksia hengenahdistusta sairastavassa väestössä; verrattiin henkilöitä, joilla oli ja joilla ei ollut diagnosoitu korkea verenpaine, ottaen huomioon mahdollisten löydösten kliininen ja epidemiologinen merkitys.
Tulokset osoittavat, että plasman NT-proBNP-pitoisuudet ovat korkeammat potilailla, joilla on kohonnut verenpaine, verrattuna potilaisiin, joilla ei ole tällaista diagnoosia. Sydänsairauspotilaiden jakautuminen hypertensiivisten ja ei-hypertensiivisten potilasryhmien välillä oli samanlainen. Koska systolinen toimintahäiriö liittyy kohonneisiin NT-proBNP-pitoisuuksiin18 , nämä potilaat jätettiin pois analyysin toisesta vaiheesta, ja havaittiin, että hypertensiivisillä potilailla peptidipitoisuus oli edelleen korkea. Kolmannessa vaiheessa analyysistä jätettiin pois ne potilaat, joilla oli diastolinen toimintahäiriö (toinen mahdollinen syy korkeisiin NT-proBNP-pitoisuuksiin – ks. Lubian ym.19).13 Lubian ym.19 havaitsivat kohonneita NT-proBNP-pitoisuuksia potilailla, joilla oli diastolinen toimintahäiriö, mutta normaali systolinen toiminta, mutta hypertensiivisten ja muiden kuin hypertensiivisten potilaiden väliset erot hävisivät. Tämä osoittaa, että nykyisillä hypertensiivisillä potilailla peptidin tasot nousivat diastolisen toiminnan muutosten vuoksi. Toisin sanoen NT-proBNP-tasot potilailla, joilla on hengenahdistus ja korkea verenpaine, nousevat todennäköisesti diastolisen toimintahäiriön vuoksi.20,21
Monia Doppler-indeksejä käytetään kuvaamaan diastolista toimintahäiriötä, mutta tässä työssä diastolisen toimintahäiriön raja-arvona käytettiin Vp-arvoa 45 cm/s (kuten García ym.13 kuvaavat). Muista indekseistä poiketen Vp on tunnettu Doppler-muuttuja, joka liittyy vasemman kammion diastoliseen toimintahäiriöön.22 Lisäksi Vp kuvastaa relaksaation, venyvyyden ja jäykkyyden muutoksia, ja sen vaihtelut ovat samanaikaisia muiden muuttujien muutosten kanssa (taulukko 2). Lisäksi tässä työssä Vp-tulokset todettiin hyvin toistettaviksi.
EF:n osalta systolisen toimintahäiriön raja-arvona käytettiin 50 %:n tasoa: kirjallisuuden mukaan arvo on 14. Vaikka todettu EF:n keskiarvo oli hyväksyttävä, on muistettava, että vain noin 50 %:lla potilaista oli sydänperäistä hengenahdistusta, eikä jäljelle jääneiden potilaiden ilmoituksia voitu vahvistaa, kun suoritettiin spesifiset testit (NYHA). Vaikka kliinisessä käytännössä EF:tä käytetäänkin absoluuttisena arvona (huolimatta siitä, että vasemman kammion systolisen toimintahäiriön diagnosoinnissa on valittava raja-arvo), ei ole epäilystäkään siitä, etteikö se olisi suhteellinen arvo kullekin sydämelle ja että potilaan EF:n pieni pieneneminen (aiempiin lukemiin verrattuna) voidaan tulkita systoliseksi toimintahäiriöksi. Iäkkäiden potilaiden yleispopulaatiossa (kuten tässä tutkimuksessa mukana olleissa) voi tapahtua sekä systolisen että diastolisen toiminnan muutoksia. Tämä saattaa johtaa muutoksiin oireiden vaikeusasteessa ilman, että tämä näkyy lepotilan EF-lukemissa.23
NT-proBNP-pitoisuuksien kirjaamiseen käytetyt laitteet olivat ensimmäisen sukupolven laitteita, ja tulokset vaihtelivat laajasti välillä 0-2586 pg/ml. Alempi havaitsemisraja ei ehkä ollut riittävän herkkä – siksi lukemat olivat 0 pg/ml. Tulokset osoittavat kuitenkin, että arvot ovat sopusoinnussa hyvin validoitujen Doppler-indeksien kanssa, ja tilastollinen analyysi tukee tuloksista tehtyjä päätelmiä. Yleisväestössä ryhmää päällekkäin asettelevia vaihteluväliarvoja ei olisi olemassa, kun kyseessä on yksittäinen potilas.
Ei-hypertensiivisillä potilailla, joiden EF >50 ja Vp >45 cm/s, NT-proBNP:n arvot vaihtelivat välillä 0-997 pg/ml — korkeampi arvo kuin voisi odottaa. Tämä saattaa johtua mitraali- tai aortan regurgitaatiosta joillakin potilailla, joiden kammiotoiminta on edelleen hyvä, mutta joiden vasemman kammion tilavuus on suurentunut.24,25
Itse asiassa tilastollisena analyysinä olisi pitänyt käyttää kaksisuuntaista ANOVA-analyysia, jossa olisi tutkittu korkean verenpaineen olemassaolon tai puuttumisen vaikutusta systolisen tai diastolisen toimintahäiriön ilmaantumiseen.26 Optimaalisimmissa olosuhteissa saadut tulokset olisivat olleet voimakkaampia. Koska jakauma ei kuitenkaan ollut normaali, kaksisuuntainen ANOVA ei ollut mahdollinen, ja päädyttiin edellä kuvattuun menettelyyn.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tässä työssä osoitetaan, että hypertensiivisillä henkilöillä on yleisessä väestössä korkeammat NT-proBNP-pitoisuudet kuin niillä, joilla on normaali verenpaine. Tämä ero säilyy, kun analyysistä poistetaan potilaat, joilla on systolinen toimintahäiriö. Kun kuitenkin poistetaan ne potilaat, joilla on merkkejä sekä systolisesta että diastolisesta toimintahäiriöstä, hypertensiivisten ja ei-hypertensiivisten potilaiden välillä ei havaita merkittäviä eroja. Se, että NT-proBNP-pitoisuudet olivat korkeammat hypertensiivisessä väestössä, jolla oli hengenahdistusta (joka johtui suurelta osin diastolisen toiminnan muutoksista), saattaa aiheuttaa sekaannusta, joka saattaa vähentää NT-proBNP:n spesifisyyttä sydämen vajaatoiminnan diagnosoinnissa. Nämä havainnot olisi otettava huomioon kliinisissä ja epidemiologisissa tutkimuksissa, joissa on potilaita, joilla on sydämen vajaatoiminta ja korkea verenpaine. Tämä tutkimus voisi toimia perustana NT-proBNP-tasojen käytölle korkeaa verenpainetta sairastavien potilaiden hoidon ohjauksessa ja seurannassa.
Täydellinen englanninkielinen teksti saatavilla osoitteessa: www.revespcardiol.org
LYHENTEET
NT-proBNP: N-terminaalinen pro-aivojen natriureettinen peptidi.
PANES: Angina pectoriksen esiintyvyystutkimus Espanjassa (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV: vasen kammio.
Vp: mitraaliläpän virtauksen etenemisnopeus.
EF: ejektiofraktio.
E/A: E:n ja A:n aallon suhde transmissiovirtausnopeudessa.
Tämän hankkeen on rahoittanut Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, projekti FIS 01/0943.