IDEAL-tutkimus on valtakunnallinen prospektiivinen, monikeskustutkimus, avoin, satunnaistettu ja kontrolloitu tutkimus, jossa IBD-potilaat, joille on tarkoitus tehdä täydellinen proktektomia ja IPAA, satunnaistetaan sen välillä, tehdäänkö heihin poikkeuttava ileostomia (ileostomia-strategia) vai jätetäänkö heihin poikkeuttava ileostomia tekemättä (ei-imeostomia-käytäntö). Tutkimusta ei voida tehdä sokkona, koska stooman olemassaoloa ei voida simuloida ja se on ilmeinen sekä potilaille että lääkäreille. Tutkimuksen kesto on 48 kuukautta, ja rekrytoinnin kesto on 33 kuukautta. Tutkimusasetelma on esitetty tiivistetysti kuvassa 1.
IDEAL-tutkimuksen vuokaavio
*Toimimaton ileostomia, CR: jatkuvuuden palauttaminen
Satunnaistamisluettelo laaditaan ennen tutkimuksen toteuttamista allokaatiosuhteen ollessa 1:1. Se laaditaan Assistance Publique – Hôpitaux de Marseillen (APHM) kliinisen tutkimuksen foorumin vastuulla. Tietokoneella luotu satunnaistettu luettelo laaditaan käyttämällä permutoitua lohkosuunnitelmaa. Kaksi ositusindikaattoria säilytetään: keskus ja painoindeksi (< tai ≥ 25 kg/m2).
Tutkimusta tuetaan Ranskan terveysministeriön myöntämällä apurahalla (PHRC-18_0764).
Tulostavoitteet
Ensisijainen päätetapahtuma on kuuden kuukauden kokonaisvaltainen postoperatiivinen sairastuvuus, ts, niiden potilaiden lukumäärä, joille kehittyy vähintään yksi komplikaatio 6 kuukauden seurannassa, joka kattaa sekä kirurgiset että lääketieteelliset komplikaatiot sekä ileostomian sulkemiseen liittyvän sairastuvuuden. Kuuden kuukauden aikapiste määritellään proktektomian loppuunsaattamisesta, joten se on sama molemmissa ryhmissä. Valitsimme 6 kuukauden päätepisteen, koska puolelle potilaista tehdään ileostomian sulkeminen 6-12 viikkoa IPAA:n jälkeen. Tämän vuoksi yhden tai kolmen kuukauden mittainen päätepiste olisi liian lyhyt arvioimaan asianmukaisesti täydellisen proktektomian +/- ileostomian sulkemisen aiheuttamaa sairastuvuutta. Lisäksi merkittävä osa ileostomian defunktioon liittyvästä sairastuvuudesta esiintyi aiemmin julkaistuissa tutkimuksissa pitkällä aikavälillä (eli 30 päivän jälkeen).
Toissijaiset päätetapahtumat ovat seuraavat: Clavien-Dindo-luokitukseen perustuva 6 kuukauden merkittävä sairastuvuus eli niiden potilaiden lukumäärä, joille kehittyy vähintään yksi merkittävä komplikaatio 6 kuukauden seurannassa; 6 kuukauden suunnittelemattomien uusintaleikkausten määrä eli mikä tahansa muu kuin ileostomian sulkemiseen liittyvä suunnittelematon vatsaontelon leikkaus, riippumatta siitä, onko kyse kiireellisestä vai tahdonalaisesta leikkauksesta; 6 kuukauden anastomoosivuodon määrä, joka arvioitiin CT-kuvauksella, johon oli liitetty jodi-injektio, toisin sanoen ns, lantion paise, lantion ekstradigestiivinen ilma, lantion vapaa neste tai lantion infiltraatio; kuuden kuukauden kuolleisuus (tautiin liittyvä tai ei); alkuperäinen ja kumulatiivinen kuuden kuukauden sairaalassaoloaika; kuuden kuukauden suunnittelemattomien takaisinottojen määrä, ts. muut kuin ileostomian sulkemisen vuoksi; yleinen ja ruoansulatuskanavan elämänlaatu (QoL), arvioituna Clevelandin maailmanlaajuisen elämänlaadun pistemäärällä (CGQL-pisteet, Cleveland Global Quality of Life (CGQL)) ja viisiportaisen EuroQol-mittariston avulla (EQ-5D-5 L) (ts, terveydentilojen hyötyarvot) lähtötilanteessa sekä 3 ja 12 kuukauden kuluttua jatkuvuuden palauttamisesta (eli joko IPAA:n tai ileostomian sulkemisesta); toiminnalliset tulokset, joita arvioidaan Clevelandin pussin toiminnallisella pistemäärällä (PFS) 3 ja 12 kuukauden kuluttua jatkuvuuden palauttamisesta; 12 kuukauden pussitulokset: pussin epäonnistuminen (eli, lopullinen ileostomia), anastomoosin ahtauma, pussin paikallaan pysyminen ja IPAA:n uusiminen 12 kuukauden kuluttua jatkuvuuden palauttamisesta; 12 kuukauden kokonaissairastavuus (eli niiden potilaiden lukumäärä, joille kehittyy vähintään yksi komplikaatio 12 kuukauden kuluttua jatkuvuuden palauttamisesta); ja 12 kuukauden kustannus-hyötyanalyysi, joka suoritetaan 12 kuukauden kuluttua jatkuvuuden palauttamisesta (ks. kohta ”Taloudellinen arviointi” jäljempänä). Vaikka monet redo-IPAA:t tehdään vuoden kuluttua, se on toissijainen päätetapahtuma, eikä sen katsottu olevan tässä tutkimuksessa riittävän merkityksellinen, jotta sen seurantaa pidennettäisiin.
Osallistuvat keskukset
Rekrytointi suoritetaan 15 ranskalaisessa julkisessa akateemisessa opetussairaalassa. Kaikki osallistujatahot allekirjoittavat APHM:n tutkimuksen ja kliinisen innovaation osaston kanssa sopimuksen eettistä hyväksyntää varten ennen potilaiden mukaan ottamisen aloittamista. Kaikki nämä keskukset ovat IBD:n tertiäärisiä asiantuntijayksiköitä, sillä on osoitettu, että IPAA olisi suoritettava keskisuurissa ja suurissa keskuksissa, eli keskuksissa, jotka suorittavat vähintään 3 IPAA-toimenpidettä vuodessa.
Tutkimusjoukko
Taulukossa 1 on yhteenveto sisäänottokriteereistä ja kriteereistä, jotka eivät ole mukana. Täydentävä proktektomia voidaan indikoida minkä tahansa primaarisen subtotaalisen kolektomian jälkeen riippumatta sekä subtotaalisen kolektomian indikaatiosta että edellisestä toimenpiteestä kuluneesta ajasta. UC ja IBDU on määritelty ECCO:n kolmansien konsensusohjeiden mukaisesti. Poissulkukriteerit ovat seuraavat: haluaa keskeyttää osallistumisensa tutkimuksen aikana; ja IPAA:sta ei ole hyötyä (esim. lopullinen ileostomia). Varhainen stooman sulkeminen suuren ulostulon ja elektrolyyttiepätasapainon vuoksi ei ole poissulkukriteeri.
Valintakriteerit eivät ole juurikaan rajoittavia, mutta niitä on noudatettava, jotta noudatetaan nykyisiä suuntaviivoja. Potilaat, jotka tarvitsevat primaarisen subtotaalisen kolektomian jälkeen täydellisen proktektomian, edustavat noin 40 % kaikista IPAA:ta tarvitsevista IBD-potilaista. Kyseessä on siis usein esiintyvä tilanne, ja kun mukaanottokriteerit rajoitetaan koskemaan vain täydellistä proktektomiaa sen sijaan, että mukaan otettaisiin kaikki IPAA:t, saadaan homogeenisempi populaatio. Lisäksi yksivaiheinen IPAA on nyt rajoitettu hyvin valikoituihin IBD-tapauksiin, kuten edellä perusteluissa on selitetty. FAP:tä sairastavien potilaiden mukaan ottamisen arvioitiin olevan epäolennaista, koska heille harvoin tehdään täydellinen proktektomia eikä heillä ole peräsuolen tulehdusta. Valikoiduille potilaille, joilla on paksusuolen Crohnin tauti, voidaan tehdä IPAA . He eivät kuitenkaan ole parhaita ehdokkaita täydelliseen proktektomiaan ja IPAA:han ilman ileostomiaa, koska heillä on suurempi riski pussin pettämiseen kuin UC-potilailla . Siksi Crohnin tautia sairastavia potilaita ei oteta mukaan tutkimukseen.
Etiikka
Tehdyssä tutkimuksessa noudatetaan Helsingin julistusta. Tämä tutkimus toimitettiin kansalliselle lääkevirastolle (ANSM) ja eettiselle komitealle ”CPP Sud-Est 3” 30. huhtikuuta 2019; se hyväksyttiin pienten korjausten jälkeen. Ennen satunnaistamista kaikilta potilailta pyydetään kirjallinen tietoinen suostumus.
Tutkimuksen pääpiirteet
Satunnaistaminen
Tutkija tarkistaa potilaan kelpoisuuden mukaanotto- ja poissulkukriteerien suhteen. Tutkimusta koskevien suullisten tietojen antamisen jälkeen kerätään kirjallinen suostumus (sisäänottopäivä). Molemmat strategiat sekä niiden hyvät ja huonot puolet selitetään potilaille ennen tutkimukseen osallistumista. Tutkimukseen osallistuville potilaille tehdään rekisteröintiä edeltävässä arvioinnissa tavanomainen leikkausta edeltävä tutkimus paikallisen protokollan mukaisesti. Satunnaistaminen suoritetaan tietokoneella vähintään leikkausta edeltävänä päivänä, ja satunnaistamisen tulokset annetaan potilaalle vähintään leikkausta edeltävänä päivänä. Kaikki strategian sisältöön liittyvät selitykset selitetään potilaalle vielä kerran.
Toimenpide
Ennen leikkausta suunnitellaan anestesiakonsultaatio kunkin osaston tapojen mukaan. Tutkimukseen osallistuminen ei muuta anestesiamenetelmiä. IPAA:n teknisiä menetelmiä ei ole rajoitettu, mutta on pakollista, että nämä menetelmät ovat identtiset molemmissa ryhmissä kussakin keskuksessa lähestymistavan tyypin (laparoskooppinen, yksiporttinen, robotti), anastomoosin tyypin (käsin ommeltu tai niitattu), lantion tyhjennyksen ja pussin tyhjennyksen osalta. Avoin leikkaus voi olla joillekin potilaille valittu kirurginen lähestymistapa, jos mini-invasiivista lähestymistapaa ei voida suorittaa kirurgisen anamneesin tai lääketieteellisten vasta-aiheiden vuoksi, kuten vastaava kirurgi arvioi. J-pouch on pakollinen, koska se on referenssipouch .
Defunktionaalinen ileostomia on peittävä silmukan ileostomia, joka voidaan muotoilla joko oikeaan tai vasempaan suolilieväkkeeseen. Ostomiasauvan käyttö ei ole pakollista, ja se jätetään kirurgin harkintaan. Ileostomia suljetaan 6-12 viikkoa IPAA:n jälkeen paikallisen protokollan mukaisesti tai myöhemmin, jos kyseessä on lantion sepsis. Stooman sulkemisen aikana ei ole rajoitettu ileo-ileaalisen anastomoosin tyyppiä (oliko se päästä päähän tai sivulta toiselle, käsin ommeltu tai niitattu). Ennen ileostomian sulkemista voidaan tehdä CT-peräruiskututkimus sen arvioimiseksi, että anastomoosivuodot puuttuvat paikallisen protokollan mukaisesti.
Kokeiluryhmään satunnaistetut potilaat hoidetaan täydellisellä proktektomialla ja luomalla IPAA ilman defunktionaalista ileostomiaa, mikä vastaa modifioitua kaksivaiheista IPAA:ta. Koska defunktionaalinen ileostomia jätetään pois tässä ryhmässä, anastomoosin vuototesti voidaan tehdä, kun vastaava kirurgi katsoo sen tarpeelliseksi. Anastomoosin vuototesti ei kuitenkaan ole pakollinen.
Tutkimuksen aikana ei kielletä mitään samanaikaista hoitoa ja toimenpiteitä.
Tilastollinen analyysi
Otoksen koon laskeminen suoritetaan ensisijaisesta päätetapahtumasta eli kokonaissairastavuudesta muotoillun hypoteesin perusteella, jota arvioidaan 6 kuukautta satunnaistamisen jälkeen. Aiempien raporttien perusteella kokonaissairastavuus 6 kuukauden kuluttua on 30 %, jos ileostomiaa ei luoda (eli koeryhmä) vs. 55 % muuten (kontrolliryhmä) . Kun alfariski on 0,05 ja teho 0,80, kumpaankin ryhmään on sisällytettävä 88 potilasta eli yhteensä 176 potilasta . Kun otetaan huomioon 10 %:n keskeyttämisprosentti, tavoitteeksi asetetaan 194 potilasta.
Primäärianalyysissä käytetään täydellistä analyysijoukkoa (mukaan lukien kaikki koehenkilöt, jotka satunnaistetaan ja jotka arvioidaan vähintään lähtötilanteessa), ja sekundäärianalyysissä käytetään per-protokollaa (mukaan lukien kaikki koehenkilöt, jotka satunnaistetaan ja joihin ei kohdistu suurempia tutkimussuunnitelmasta johtuvia poikkeamia), jotta voidaan arvioida tulosten kestävyyttä. Demografisista ja lähtötilanteen ominaisuuksista tehdään yhteenveto kahdesta ryhmästä (”kontrolliryhmä” ja ”koeryhmä”). QoL-kyselylomakkeiden pistemäärät lasketaan välineiden laatijoiden antaman algoritmin avulla. Vertailuja ei esitetä CONSORT-ohjeiden mukaisesti.
Ensisijaista päätepistettä verrataan kahden ryhmän välillä (χ2-testi tai Fisherin tarkka testi) ensisijaista analyysia varten. Logistinen regressio suoritetaan mahdollisten sekoittavien tekijöiden korjaamiseksi; mallien kannalta merkitykselliset muuttujat valitaan niiden kliinisen kiinnostavuuden ja/tai p-kynnysarvon ≤0,1 perusteella yksimuuttuja-analyysin aikana. Lopulliset mallit ilmaisevat parittomat suhdeluvut ja niiden 95 prosentin luottamusvälit. Mukauttamaton analyysi on ensisijainen analyysi, ja mukautettu analyysi on täydentävä analyysi. Toissijaisten päätetapahtumien osalta kvantitatiivisia tietoja verrataan käyttämällä Studentin t-testiä tai Mann-Whitneyn U-testiä muuttujien jakauman mukaisesti, kun taas kvalitatiivisia tietoja verrataan käyttämällä χ2-testiä tai Fisherin tarkkaa testiä soveltuvin osin.
Kokonaiseloonjäämisen analyysissä käytetään viimeistä tiedossa olevaa yhteydenottopäivämäärää niiden koehenkilöiden osalta, jotka eivät ole kuolleet (koehenkilöt katsotaan sensuroiduiksi). Kokonaiselossaoloaika arvioidaan Kaplan-Meierin menetelmällä. Kahden ryhmän välinen vertailu suoritetaan Kaplan-Meierin estimaattien log-rank-testillä. Cox-mallit luodaan.
Taloudellinen arviointi
Kustannus-hyötyanalyysin kliinisenä päätetapahtumana käytetään Ranskan korkeimman terveysviranomaisen (HAS) suosituksen mukaisesti QALY-arvoja (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1499251/en/choices-in-methods-for-economic-evaluation). Mieltymyksiin perustuvat hyötypisteet lasketaan EQ-5D-5 L -kyselylomakkeen avulla. Taloudellisen analyysin lopputulos on lisäkustannus-hyötysuhde (ICUR), joka ilmaisee lisäkustannukset lisä-QALY:tä kohti. Näkökulma on yhteiskunnan näkökulma (HAS-suositus). Toinen analyysi tehdään terveydenhuollon tarjoajan (eli sairaalan) näkökulmasta. Tässä analyysissä otetaan huomioon kunkin kustannusluokan kustannusten ja maksettujen tariffien välinen ero. Tärkein taloudellinen analyysi tehdään IDEAL-tutkimuksen aikajänteellä eli 12 kuukauden aikajänteellä, jotta saadaan selville sekä välittömät että merkitykselliset seuraukset sekä ”ei ileostomiaa”- että ”ileostomia”-strategioista, jolloin kaikki tehokkuus- ja kustannustiedot kerätään tarkasti. Kustannus-hyötyanalyysin aikahorisontti laajennetaan potilaiden eliniän mittaiseksi, jotta saadaan selville vertailtujen toimenpiteiden pitkän aikavälin seuraukset. Mallinnusmenetelmän tulokset edistävät päätöksentekoprosessia vertaamalla tuloksiamme muihin tulehduksellisten suolistosairauksien alalla tehtyihin taloudellisiin analyyseihin ja tutkimalla pitkän aikavälin eloonjäämistä ja kustannuksia.
Tiedonkeruu ja seuranta
Elektronisella tapausraporttilomakkeella (eCRF) kerätään potilaiden perustiedot (sosiodemografiset tiedot, kuten tämänhetkinen ikä, ikä UC-diagnoosin tekohetkellä, sukupuoli, painoindeksi, painonnousu subtotaalisen kolektomian jälkeisestä ajasta, ASA-pistemäärä ja tupakointitilanne; anamneesi, kuten UC:n laajuus, liitännäisoireena oleva primaarinen sklerosoiva kolangiitti ja liitännäisperäiset liitännäisairaudet; kirurginen anamneesi, kuten primaarisen STC:n indikaatiot, STC:n ja IPAA:n välinen viive, subtotaalisen kolektomian postoperatiivinen kulku ja muiden kirurgisten toimenpiteiden historia; nykyiset ja aiemmat hoitomuodot, kuten TNF:n vastaiset lääkkeet, immunosuppressiivinen hoito ja kortikosteroidihoito; ja elämänlaadun lähtötilanteen arviointi CGQL:n ja EQ-5D-5 L:n avulla sekä perioperatiiviset, lyhyen aikavälin ja pitkän aikavälin tiedot edellä mainittujen päätetapahtumien mukaan. Kukin potilas osallistuu tutkimukseen 15 kuukauden ajan (koska on olemassa 12 kuukauden tiedonkeruupisteitä jatkuvuuden palauttamisesta, joka tehdään enintään 3 kuukautta IPAA:n jälkeen, jos kyseessä on toimimaton ileostomia). Kliiniset arvioinnit tehdään yksi ja kuusi kuukautta IPAA:n jälkeen sekä kolme ja 12 kuukautta jatkuvuuden palauttamisen jälkeen (eli joko IPAA:n tai stooman sulkemisen jälkeen).
Monitoroinnilla varmistetaan, että tiedot ovat tarkkoja/täydellisiä, että tutkittavien turvallisuutta ja oikeuksia suojellaan ja että tutkimus toteutetaan sovellettavien viranomaisvaatimusten mukaisesti. Yksilöimättömiä yksittäisiä kliinisen tutkimuksen osallistujatason tietoja (IPD) ei jaeta. Toimeksiantaja huolehtii tästä seurannasta (mukaan lukien tiedonhallinta ja tietojen laadunvarmistus). Seuranta kohdistuu seuraaviin seikkoihin: tietoon perustuva suostumus, tutkimussuunnitelmasta poikkeaminen, tiedonkeruu sekä osallistujien turvallisuus ja oikeudet. Kaikki eCRF:t ohjataan koordinointikeskukseen, APHM:ään (LBB). Tietojen syöttö tapahtuu REDCap-ohjelmalla. Laadunvarmistus suoritetaan lopullisesta tietokannasta (data manager). Tietokanta toimitetaan tilastotiimille (Aix-Marseillen yliopisto, APHM, Clinic Research Platform). Tämän protokollan tutkimustiedot on julkaistu clinicaltrials.gov-sivustolla. Tämän tutkimuksen tila on vireillä: ensimmäinen sisäänotto arvioidaan 1. syyskuuta 2019.
Potilasturvallisuus
Riippumaton seurantakomitea suorittaa turvallisuusanalyysin, joka perustuu anastomoosivuodon määrään koeryhmässä (ts, ”ei ileostomiaa” -ryhmä): valituksi raja-arvoksi valitaan 15 %, koska se vastaa 30 % korkeampaa anastomoosivuodon osuutta verrattuna kirjallisuudessa saatavilla oleviin osuuksiin tapauksissa, joissa on tehty täydellinen proktektomia ja ileostomia (8-16 %). Tutkimussuunnitelmaan tehtävien muutosten ja haittatapahtumien käsittelyssä noudatetaan toimeksiantajan sääntelyosaston menettelytapoja.
Julkistamista ja julkaisemista koskevat säännöt
Tutkimuksen tulokset esitellään kansainvälisissä, kansallisissa ja osastokohtaisissa kokouksissa ja julkaistaan kansainvälisessä lääketieteellisessä aikakauslehdessä tutkijan valvonnassa.