Abstract
Leukoplakia on suuontelon yleisin potentiaalisesti pahanlaatuinen leesio, ja se voidaan luokitella kliinisen ulkonäön perusteella homogeeniseksi tai epähomogeeniseksi. Tupakan ja arecapähkinöiden käyttö joko yksin tai yhdessä ovat yleisimpiä riskitekijöitä suun leukoplakian synnylle, mutta osa suun leukoplakioista on idiopaattisia. Jotkut leukoplakiat syntyvät suuepiteelin esirakkuloituneissa kentissä, joissa keratinosyytit voivat olla sytogeneettisen transformaation eri vaiheissa. Leukoplakiat voivat ennalta arvaamattomasti taantua, pysyä vakaana tai kehittyä karsinoomaksi. Idiopaattisen leukoplakian, epähomogeenisen leukoplakian ja suun pohjalla esiintyvän leukoplakian karsinomaattisen transformaation riski on suurempi; kielen ventrolateraalista pintaa ja maksan retromolaarista ja sitä ympäröivää pehmeää suulakihalkiota (joita kutsutaan yhdessä korkean riskin alueiksi), leukoplakiaa, jossa on korkea-asteista epiteelidysplasiaa, ja leukoplakiaa, jonka keratinosyyteissä on sytogeneettisiä muutoksia, jotka liittyvät karsinomaattiseen transformaatioon. Vaikka ihmisen papilloomaviruksen (HPV) ja suun leukoplakian välillä näyttäisi olevan jonkinlainen yhteys, on vain vähän näyttöä siitä, että HPV-infektion ja suun leukoplakian välillä tai HPV-infektoituneiden leukoplakian keratinosyyttien ja niiden karsinomaattisen transformaation välillä olisi kausaalinen yhteys
1. Johdanto
Leukoplakia on yleisin suuontelon mahdollisesti pahanlaatuinen leesio . Leukoplakia on termi, joka kuvaa ”suun limakalvon valkoista leesiota, jota ei voida kliinisesti tai mikroskooppisesti luonnehtia minkään muun määritellyn suun sairauskokonaisuuden kaltaiseksi” . Maailman terveysjärjestön (WHO) vuonna 2005 järjestämässä työpajassa suositeltiin, että suun leukoplakia määriteltäisiin ”valkoiseksi plakiksi, jonka riski on kyseenalainen, kun (muut) tunnetut sairaudet tai häiriöt, joihin ei liity lisääntynyttä syöpäriskiä, on suljettu pois”. Suun leukoplakia on erotettava muista pääasiassa valkoisista keratoottisista leesioista, kuten kitkakeratoosi ja stomatitis nicotina, joilla ei ole pahanlaatuista potentiaalia .
Suun leukoplakioista noin 70-90 prosenttia liittyy tupakointiin ja arecapähkinän käyttöön joko yksin tai yhdessä, ja savukkeen, piipun tai sikarin tupakoinnin tiheyden ja keston sekä suun leukoplakian esiintyvyyden välillä on suora yhteys . Idiopaattisen leukoplakian patogeneesiin vaikuttavia tekijöitä ei tunneta.
On kuitenkin mahdollista, että suuepiteelin infektio ihmisen papilloomaviruksella (HPV) ja liiallinen alkoholijuomien käyttö voivat liittyä suun leukoplakiaan, mutta HPV-infektion tai alkoholin ja suun leukoplakian välisestä kausaalisesta yhteydestä ei ole juurikaan näyttöä .
On ehdotettu, että suun leukoplakian lopullinen diagnoosi on vahvistettava sulkemalla histopatologisesti pois muut erityisinä kokonaisuuksina tunnustetut keratoottiset suun leesiot ja sulkemalla pois muut etiologiset tekijät kuin tupakan/arecapähkinän käyttö .
Tekijöiden mielestä nämä kriteerit ovat epärealistisen rajoittavia, koska niissä jätetään huomiotta HPV:n, alkoholin, kroonisen tulehduksen ja matala-asteisen kroonisen kitkatrauman mahdollinen rooli suun leukoplakian patogeneesissä. Viitaten edellä mainittuun WHO:n määritelmään vuodelta 2005 on vaikea ymmärtää, miten tällainen määritelmä voisi saada käyttökelpoista käyttöä, koska se on niin ”poissulkeva”, ettei se jätä mitään rationaalisia ohjeita suun leukoplakian jokapäiväiseen diagnosointiin.
2. Suun leukoplakia: Kliiniset näkökohdat
Suun leukoplakia voidaan sen kliinisen ulkonäön perusteella luokitella kahteen kliiniseen päätyyppiin: homogeeniseen ja epähomogeeniseen. Kumpaa tahansa tyyppiä voi esiintyä yksittäisenä leesiona tai useina leesioina. Leukoplakian koko voi vaihdella muutamasta millimetristä useisiin senttimetreihin .
Homogeeninen leukoplakia on tasaisen valkoinen litteä plakki, jonka pinta on sileä tai suhteellisen sileä; epähomogeeninen leukoplakia voi olla nodulaarinen tai verrucous, jossa on ryppyinen tai aaltoileva pinta, tai se voi olla valkoisten ja punaisten alueiden sekoitus, jota kutsutaan erytroleukoplakiaksi .
Oraalialueen leukoplakian kliininen ulkoasu voi muuttua ajan myötä. Jotkin homogeeniset leesiot voivat muuttua suuremmiksi tai epähomogeenisiksi, mutta suurin osa suun leukoplakioista pysyy vakaana tai taantuu, kun taas joihinkin muutamiin harvoihin kehittyy karsinomaattinen transformaatio .
Oraaliseen erytroplakiaan liittyy kaikista suun syöpää edeltävistä leesioista suurin uhka pahanlaatuisesta transformaatiosta. Se on samettipunaisen näköinen, ja noin 50 % kaikista erytroplakiatapauksista on jo diagnoosihetkellä levyepiteelikarsinoomia. Suun erytroleukoplakian erytroplakiaalinen komponentti on identtinen erytroplakian kanssa .
Proliferatiivinen verrokkileukoplakia, jota pidetään joko suun epähomogeenisen leukoplakian kliinisenä alatyyppinä tai erillisenä kliinisenä yksikkönä, ei liity vahvasti tupakointiin, sille on ominaista moninkertaiset leukoplakiset leesiot, jotka koskevat laajoja alueita suun epiteelistä, ja se voi edetä joko verrokkikarsinoomaksi tai levyepiteelikarsinoomaksi . Useimmissa tapauksissa proliferatiivinen verrucous-leukoplakia tunnistetaan vasta myöhäisessä vaiheessa, sillä alkuvaiheessa se on identtinen yksittäisen leukoplakian kanssa.
3. Suun leukoplakian epidemiologia
Suun leukoplakiaa koskevista epidemiologisista tutkimuksista saadut tiedot ovat epäjohdonmukaisia, mikä johtuu todennäköisesti eroista tapausten valintakriteereissä (talokyselyt, sairaalatutkimukset, ikä, sukupuoli, rotu, etninen tausta ja tupakoinnin käyttö) ja metodologiassa (diagnoosikriteerit, seuranta-aika ja se, oliko suunterveydellinen leukoplakia aiemmin hoidettu vai ei) .
Suun leukoplakian maailmanlaajuisen esiintyvyyden arviot vaihtelevat 0,5 %:sta 3,46 %:iin ja suun leukoplakian karsinomaattisen transformaation osuuden arviot 0,7 %:sta 2,9 %:iin . Suun leukoplakia on yleisempää Intiassa, jossa ihmiset tupakoivat ja harrastavat tupakkaa ja arecapähkinöiden pureskelua enemmän kuin muualla.
Suun leukoplakia diagnosoidaan yleensä keski-iässä, ja sen esiintyvyys kasvaa iän myötä. Noin 10 % suun leukoplakioista on idiopaattisia ja suurin osa lopuista 90 %:sta liittyy tupakan/arecapähkinän käyttöön . Miehet sairastuvat useammin kuin naiset, mikä johtuu todennäköisesti siitä, että miehet käyttävät enemmän tupakkaa . Tapauksista 25 %:lla on kyseessä suun limakalvo, 20 %:lla alaleuan gingiva, 10 %:lla kieli, 10 %:lla suun pohja ja lopuilla tapauksilla muut suun alueet.
Kirjallisuus rodun ja suun leukoplakian välisestä suhteesta on niukkaa. Eräässä eteläafrikkalaisessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin arkistoitua histopatologista materiaalia, 86 % suun leukoplakioista oli valkoihoisilta, 9 % mustilta ja 5 % aasialaisilta huolimatta siitä, että valtaosa eteläafrikkalaisista on mustia . Tätä ei ole helppo selittää. Kun otetaan huomioon, että tutkimus koski histopatologista materiaalia, selityksenä voi olla se, että mustilla on taipumus lykätä hoitoon hakeutumista siihen asti, kunnes leukoplakia on jo muuttunut karsinomaattiseksi, mikä vääristää tilastoja leukoplakiasta poispäin, tai se, että Etelä-Afrikan mustat saattavat tupakoida vähemmän kuin valkoiset.
4. Epiteelidysplasia ja suun leukoplakia
Epiteelidysplasian raportoitu esiintyvyys suun leukoplakiassa vaihtelee 5-25 % välillä . Dysplasia on yleisempää epähomogeenisessa kuin homogeenisessa leukoplakiassa , ja on todennäköistä, että dysplasia on genomisten ja molekulaaristen muutosten histopatologinen ilmentymä keratinosyyttikentässä .
Epiteelidysplasian esiintyminen on suun leukoplakian pahanlaatuisen potentiaalin merkkiaine , ja yksittäisen leukoplakialesion riski edetä karsinoomaksi kasvaa epiteelidysplasian asteen kasvaessa .
Jotkut dysplastiset suun leukoplakiat voivat kuitenkin pysyä vakaina tai jopa taantua, kun taas jotkin suun leukoplakiat, joissa ei ole epiteelidysplasiaa, etenevät todellakin karsinoomaksi . Eräässä tutkimuksessa 36 % dysplastisista suun leukoplakioista eteni levyepiteelikarsinoomaksi, mutta huomattava osa, 16 %, suun leukoplakioista, joissa ei ollut epiteelin dysplasiaa alkuperäisen biopsian ottohetkellä, eteni myös karsinoomaksi . Keskivaikean ja vaikean dysplasian omaavien leukoplakioiden karsinoomaksi etenemisen riski on arviolta kaksi kertaa suurempi kuin suun leukoplakioiden, joissa on pelkkää epiteelin liikakasvua tai lievää dysplasiaa .
Suun dysplastisten leukoplakioiden hoito poistamalla, laser- tai kryokirurgisesti tai paikallisesti tai systeemisesti annettavalla kemoterapialla ei poista uusiutumis- tai uusiutumisriskiä eikä karsinomaattisen transformaation riskiä . Suun leukoplakian arvioitu uusiutumisaste voi olla jopa 30 prosenttia, ja 12 prosentissa hoidetuista leukoplakia-alueista kehittyy levyepiteelikarsinooma. Tutkimuksessa, jossa selvitettiin suun leukoplakian ja suun erytroplakian karsinomaattisen transformaation mallia, 36 % karsinoomista kehittyi samaan kohtaan, 49 % vierekkäisiin kohtiin ja 15 % suussa oleviin kohtiin, jotka sijaitsivat kaukana aiemmista vaurioista .
Näistä tiedoista käy ilmi, että joidenkin hoidettujen suun leukoplakiatapausten kohtalona on ennalta arvaamattomasti uusiutua tai muuttua karsinomaattiseksi ja että vielä ei ole käytettävissä diagnostisia menetelmiä (kliinisiä, histologisia tai molekyylidiagnostiikkaan liittyviä), joiden avulla tällaiset tapaukset voitaisiin varmuudella tunnistaa .
Suun leukoplakian epiteelidysplasia on hyödyllinen karsinomaattisen muutoksen riskin merkkiaine ja tärkeä ohje kliinisessä hoidossa . Koska dysplasia voi kuitenkin säilyä vakaana pitkiä aikoja, sitä ei voida käyttää luotettavasti karsinomaattisen transformaation ennustajana . Koska epiteelidysplasian histologinen luokittelu on erittäin subjektiivista ja sen inter- ja intrapersonaalinen toistettavuus on heikko ja koska viiltobiopsia ei voi edustaa koko leesiota, histopatologiseen raporttiin, jossa todetaan minkä tahansa asteista epiteelidysplasiaa tai epiteelidysplasian puuttumista, on suhtauduttava varovaisesti.
5. Suun leukoplakian luonnollinen kulku ja pahanlaatuinen potentiaali
Suun leukoplakian eteneminen karsinoomaksi on arvaamatonta, mutta suhteellisen harvinaista, ja sen kokonaisriski on arviolta alle 2 % vuodessa ; jos eteneminen tapahtuu, se voi kestää muutamia kuukausia tai useita vuosia . Suun leukoplakian karsinoomaattinen muutos ei ole ennustettavasti yhteydessä tupakointiin , ja idiopaattisen leukoplakian karsinoomaattisen muutoksen esiintymistiheys on suurempi kuin tupakkaan liittyvän leukoplakian .
Populaatioissa, joissa tupakointi, savuttoman tupakan käyttö, käänteinen tupakointi ja arecapähkinän käyttö ovat hyvin yleisiä, useimmat levyepiteelikarsinoomat syntyvät jo olemassa olevista leukoplakioista; kun taas populaatioissa, joissa näiden tapojen esiintyvyys on vähäisempää, suurin osa levyepiteelikarsinoomista syntyy de novo normaalin näköiseen epiteeliin . On esitetty, että de novo syntyvä levyepiteelikarsinooma etenee yleensä aggressiivisemmin ja sen ennuste on epäsuotuisampi kuin levyepiteelikarsinooman, joka on syntynyt jo olemassa olevasta leukoplakiasta , mutta tuore tutkimus on osoittanut, että ero on vähäinen. Joskus levyepiteelikarsinooma syntyy de novo suun leukoplakioiden läheisyydessä .
Epähomogeenisella leukoplakialla on suurempi karsinomaattisen transformaation riski (20-25 %) kuin homogeenisella leukoplakialla (0,6-5 %) . Useimmat leukoplakiat joko pysyvät vakaina tai taantuvat . Jos proliferatiivista verrucous-leukoplakiaa pidetään kuitenkin erillisenä yksikkönä, useimmat tällaiset tapaukset kehittyvät karsinoomaksi .
Suun suurten leukoplakioiden (>5 mm) ja sellaisten leukoplakioiden etenemisprosentti, jotka sijaitsevat suussa kohdissa, joiden tiedetään olevan suurimmassa vaarassa sairastua karsinoomaan (suun pohja, kielen ventrolateraalinen pinta ja maksan retromolaarinen/pehmeän suulakihalkion alue), on suurempi kuin pienemmillä leukoplakioilla tai leukoplakioilla muissa kohdissa suuta . Suun leukoplakian lisääntynyt karsinomaattisen muuntumisen riski korkean riskin kohdissa ei riipu yksinomaan dysplasian asteesta. Se riippuu myös leukoplakian sijainnin toistaiseksi määrittelemättömistä ominaisuuksista, sillä dysplastisten leukoplakioiden karsinomaattisen transformaation osuus riskipaikoissa on suurempi kuin yhtä dysplastisten leukoplakioiden transformaation osuus muissa paikoissa .
On olemassa todisteita, jotka viittaavat selvästi siihen, että jotkin leukoplakiat syntyvät sytogeneettisesti muuttuneista, transformoituneista keratinosyyteistä suun prekanseroituneen epiteelin kentissä. Suun leukoplakian keratinosyyteissä on sytogeneettisiä muutoksia, mukaan lukien muutoksia p53-kasvainsuppressorigeenissä, poikkeavuuksia niiden DNA-pitoisuudessa ja heterotsygotian menetystä (LoH) kandidaattisten kasvainsuppressorigeenien kromosomialueilla . LoH:ta joko kohdassa 3p tai 9p esiintyy usein suun leukoplakian keratinosyyteissä, ja se liittyy näiden leesioiden karsinomaattiseen transformaatioon . Lisäsytogeneettiset muutokset keratinosyytteihin edellä mainitussa prekanseroottisessa kentässä voivat johtaa siihen, että kehittyy yksi tai useampi keratinosyytti, joka sisältää täydellisen joukon syövän fenotyyppisiä sytogeneettisiä muutoksia, ja että myöhemmin kehittyy levyepiteelikarsinooma .
Jotkut suun leukoplakian prekanseroottiset leukoplakiat, joissa ei pystytä osoittamaan sytogeneettisiä muutoksia keratinosyyteissä, käyvät kuitenkin läpi karsinomaattisen muutoksen . Patogeneettisiä mekanismeja, jotka saavat aikaan näiden keratinosyyttien asteittaisen muuntumisen karsinomaattisiksi soluiksi, ei ole vielä selvitetty. Useimmat suun leukoplakiat ovat luonteeltaan hyvänlaatuisia ja pysyvät vakaina tai taantuvat . Näillä leukoplakioilla on todennäköisesti erilainen etiopatogeneesi kuin syöpää edeltävillä leukoplakioilla, eikä niillä todennäköisesti ole syöpää edeltävien leukoplakioiden sytogeneettisiä ominaisuuksia. Varmaa kuitenkin on, että leukoplakioita, joilla on pahanlaatuista potentiaalia, ja leukoplakioita, joilla ei ole pahanlaatuista potentiaalia, ei voida erottaa toisistaan kliinisesti .
6. Ihmisen papilloomavirukset ja suun leukoplakia
ihmisen papilloomavirukset (HPV) ovat tiukasti epiteeliotrooppisia, ja ne infektoivat genotyypiltään riippuen joko ihon tai limakalvojen levyepiteeliä . Limakalvoepiteeliä infektoivat virukset on luokiteltu korkean riskin tyyppeihin (esim. HPV-16, 18, 31, 33 ja 35) sen perusteella, että niillä on epidemiologinen yhteys kohdunkaulan karsinoomaan, tai matalan riskin tyyppeihin (HPV-6, 11, 13 ja 32) . Nämä luokat on yleisesti hyväksytty käytettäväksi tutkimuksissa, jotka koskevat HPV-infektion onkogeenista merkitystä kaikilla ylemmän aerodigestiivisen kanavan anatomisilla alueilla.
Matalan riskin HPV-genotyypit on yhdistetty hyvänlaatuisten suun proliferatiivisten epiteelimuutosten, levyepiteelipapillooman, tavallisen syylän (verrucous vulgaris), condyloma acuminatumin ja fokaalisen epiteelihyperplasian (Heckin tauti) patogeneesiin, kun taas korkean riskin tyypit on yhdistetty suu- ja suu- ja nieluontelon alueen prekanseroottisiin ja syöpäkasvaimellisiin epiteelivaurioihin .
Suun syövän esiasteisiin ja syöpään johtaviin leesioihin liittyvän HPV-infektion raportoidussa esiintyvyydessä on äärimmäistä vaihtelua, joka vaihtelee 0 prosentista 100 prosenttiin . Tämä johtuu eroista näytteenotossa ja HPV:n osoittamismenetelmissä, eroista tutkittujen henkilöiden etnisyydessä, maantieteellisessä sijainnissa ja näytteen koossa sekä siitä, että ylemmän ruoansulatuskanavan limakalvojen eri anatomisista sijainneista peräisin olevat eri leesiot on ryhmitelty epätarkoituksenmukaisesti yhteen.
Monissa tutkimuksissa, joissa tutkittiin HPV:n ja ylemmän ruoansulatuskanavan limakalvojen levyepiteelisolusyövän välistä yhteyttä, käytettiin PCR-tekniikoita HPV:n DNA:n havaitsemisessa ilman, että DNA:n viruskuormaa olisi myös kvantifioitu. PCR:llä voidaan havaita erittäin pieniä DNA-fragmentteja, jotka voivat edustaa joko näytteen kontaminaatiota tai biologisesti merkityksetöntä HPV-infektiota . Nämä löydökset on raportoitu ikään kuin ne olisivat patogeenisesti merkittäviä.
Olivatpa nämä löydökset laillisia tai johtuivatko ne epäjohdonmukaisuuksista ja menetelmävirheistä, useita HPV-genotyyppejä on havaittu suun syöpää edeltävissä leesioissa. Korkean riskin HPV-genotyyppien, erityisesti HPV-16:n, on raportoitu olevan yleisimpiä suun leukoplakioissa, mukaan lukien proliferatiivinen verrucous-leukoplakia . Toisten raporttien mukaan suun leukoplakia esiintyy pikemminkin matalan riskin kuin korkean riskin HPV-genotyyppejä, ja toiset taas väittävät, että suun leukoplakia on monien eri HPV-genotyyppien kanssa samanaikaisesti infektoitunut. Miller ja Johnstone määrittivät 94:stä yhteensä 4580 näytettä sisältäneestä tutkimuksesta saatujen tietojen meta-analyysissä, että HPV:n havaitsemisen todennäköisyys suun syöpää edeltävissä leesioissa on 2-3 kertaa suurempi ja suun levyepiteelisolusyövässä 4-5 kertaa suurempi kuin normaalissa suun limakalvossa. HPV:n esiintyvyys normaaleissa suun limakalvoissa, ei-dysplastisissa leukoplakioissa, dysplastisissa leukoplakioissa ja muissa syövän esiasteisissa suusisäisissä epiteelin sisäisissä kasvaimissa sekä suun levyepiteelisolusyövässä on todennäköisesti 10 %, 20,2 %, 26,2 % ja 46,5 % …
Tämän perusteella HPV-infektiolla saattaa olla jonkinlainen yhteys suussa esiintyviin syövän esiasteisiin ja syöpään. Koska korkean riskin HPV-genotyyppien E6- ja E7-onkoproteiineilla on kyky välittää infektoituneiden keratinosyyttien karsinomaattista transformaatiota inaktivoimalla solujen p53- ja Rb-kasvainsuppressorireittejä , HPV:llä voi olla joko onkogeeninen tai koonkogeeninen rooli joissakin HPV-infektoituneissa prekanseroivissa ja syöpäsairauden aiheuttamissa epiteelisolujen kasvaimissa.
Itse asiassa HPV-16:n on todettu olevan kausaalisesti yhteydessä ensisijaisesti suulakihalkionteloiden levyepiteelisyöpään osajoukossa henkilöitä, jotka ovat nuorempia, kuluttavat vähemmän tupakkaa, harrastavat enemmän riskiseksuaalista käyttäytymistä (suuri määrä elinaikaisia seksikumppaneita ja harrastavat suu-genitaalista seksiä), joilla on korkeammat HPV-16:n seerumin vasta-ainetitterit ja joilla on paremmat taudista vapaan eloonjäämisluvut ja parempi kokonaiseloonjäämisprosentti kuin potilailla, joilla on HPV:n sytonyyni-negatiivinen oraalisen nielun okasolusolusyöpä . HPV-sytopositiivisen orofaryngeaalisen karsinooman soluilla näillä henkilöillä on erilainen molekyyliprofiili . HPV:hen kausaalisesti liittyvän okasolusyövän solut ilmentävät E6/E7-onkoproteiineja. Niissä on usein havaittavissa viruksen integroituminen solujen genomiin, jolloin E6-geeni on ehjä. Niillä on korkea viruskuorma, vähentynyt Rb-proteiinien ilmentyminen, p16 INK4A:n funktionaalinen yliekspressio, mutoimaton p53-geeni, ja heterotsygotian menetys (LoH) kromosomilokuksissa 3p, 9p ja 17p on harvinaista . Sitä vastoin HPV-sytonegatiiviselle orofaryngeaaliselle levyepiteelisolusyövälle on ominaista p53-geenin mutaatiot, usein esiintyvä LoH 3p:n, 9p:n ja 17p:n kromosomikohdissa, alentunut p16INK4A:n pitoisuus ja normaali tai kohonnut Rb-proteiinipitoisuus .
Uudemmat meta-analyysit ja kattavat tutkimukset osoittavat, että HPV-viruksen ja suusuolen levyepiteelisolusyövän välille on havaittavissa vain vähäinen tai ei lainkaan kausaalista yhteyttä, toisin kuin voimakkaalle yhteydelle, joka on havaittavissa HPV-viruksen ja orofaryngeaalisen levyepiteelisolusyövän välillä. HPV-16-sytopositiiviselle suun levyepiteelisolusyövälle on ominaista alhainen viruskuormitus, harvinainen virusintegraatio ja se, että syöpäsoluissa on harvoin aktiivista transkriptionaalista E6/E7-mRNA:ta . On kuitenkin mahdollista, että HPV-sytopositiivisissa suun levyepiteelisolusyövissä, jotka eivät ilmentä E6/E7-mRNA:ta, E6/E7-onkoproteiinit ovat saattaneet osallistua tai niillä on voinut olla täydentävä rooli alkuperäisessä transformaatiossa, mutta ne ovat sitten vaiheittain hävinneet .
Orofaryngeaalisen karsinooman ollessa mallina kausaalinen yhteys HPV:n ja suuepiteelin syöpymisen välillä on todennäköinen, jos leesion solut sisältävät HPV-DNA:ta, joka ilmentää E6- ja/tai E7- mRNA:ta , jos virus integroituu solujen genomiin ja jos viruskuormitus on korkea (>1 kopio solua kohti). Viruksen rajallinen biologinen merkitys transformaatioprosessissa voidaan päätellä, jos kopioluku on alhainen (<1 kopio solua kohti) tai jos E6- ja/tai E7-mRNA:n transkriptioaktiivisuutta ei ole . Vaikka HPV-DNA:n integroituminen solun genomiin on vahva osoitus viruksen onkogeenisesta potentiaalista, HPV-16 E6/E7 mRNA:n transkriptiota on kuitenkin osoitettu tapahtuvan orofaryngeaalisessa karsinoomassa ilman viruksen DNA:n integroitumista, sillä virus on episomaalisessa muodossa .
On hyvin tiedossa, että epähomogeeniset leukoplakiat muuttuvat useammin pahanlaatuisiksi kuin homogeeniset leukoplakiat, mutta näyttää kuitenkin siltä, että HPV:tä esiintyy useammin homogeenisissa kuin epähomogeenisissa leukoplakioissa . HPV:n rooli suun leukoplakian patogeneesissä ja sen etenemisessä karsinoomaksi on kuitenkin epäselvä, koska HPV-sytopositiivisissa suun prekanseroomisissa ja syövän kaltaisissa leesioissa on alhainen viruskuormitus, ja virusintegraatiota havaitaan harvoin . On mahdollista, että suun leukoplakian ja suun levyepiteelikarsinooman HPV-DNA on onkogeenisesti merkityksetön. Vaihtoehtoisesti HPV on saattanut superinfektoida keratinosyyttejä, jotka ovat jo alun perin transformoituneet, ja voi siten additiivisesti tai synergistisesti edistää transformaation myöhempiä vaiheita .
Matalan riskin HPV:n E6- ja E7-proteiineista tiedetään vain vähän joko niiden merkityksestä HPV-infektoituneiden suuontelon leukoplakioiden patogeneesissä tai niiden merkityksestä joidenkin leukoplakioiden karsinomaattisessa transformaatiossa. On mahdollista, että kuten muissakin HPV:n aiheuttamissa hyvänlaatuisissa proliferatiivisissa suun epiteelimuutoksissa, suun leukoplakioissa esiintyvät matalan riskin HPV-tyyppien E6- ja E7-proteiinit voivat stimuloida suprabasaalisia postmitoottisia infektoituneita keratinosyyttejä siirtymään uudelleen solusyklin S-vaiheeseen, mikä johtaa epiteelin proliferaatioon ja häiriintyneeseen kypsymiseen ilman, että se aiheuttaisi myöhempään solutransformaatioon mahdollisesti liittyvää genomista epävakautta. Tämä mekanismi saattaa olla leukoplakian kehittymistä myötävaikuttava tekijä, mutta tätä tukevaa konkreettista näyttöä ei ole.
7. Hoito
Koska suun leukoplakia on potentiaalisesti pahanlaatuinen ja koska jotkin leukoplakiat etenevät ennakoimattomasti karsinoomaksi, ihanteellisimmassa tapauksessa kaikki suuontelon leukoplakiat tulisi hoitaa. Kun kyseessä on kaksi tai kolme helposti lähestyttävää ympärysmittaista leesiota, ensisijainen hoitomuoto on kirurginen poisto. Jos kyseessä ovat useat tai suuret leukoplakiat, joiden kirurginen hoito ei ole käytännöllistä, koska se aiheuttaisi epämuodostumia, joita ei voida hyväksyä, tai toimintarajoitteita, hoito voi tapahtua kryokirurgialla, laserleikkauksella tai paikallisesti käytettävällä bleomysiinillä. Vaurion laajuudesta tai hoitomuodosta riippumatta jopa 30 prosentissa hoidetuista tapauksista leukoplakia uusiutuu, eikä hoito estä joidenkin leukoplakioiden etenemistä okasolusyöväksi.
Idiopaattinen leukoplakia, epähomogeeninen leukoplakia, suun riskikohtiin vaikuttava leukoplakia ja leukoplakia, jossa esiintyy keskivaikeaa tai vaikeaa epiteelidysplasiaa, ja erityisesti leukoplakiat, joissa näiden tekijöiden yhdistelmä vaikuttaa karsinomaattisen transformaation riskiin, olisi hoidettava aggressiivisesti. Kaikki värin, rakenteen tai koon muutokset ja uusien leukoplakioiden ilmaantuminen uusiin suun alueisiin ovat ennakkovaroitus karsinomaattisen transformaation mahdollisuudesta.
8. Yhteenveto
Leukoplakia on yleisin suun potentiaalisesti pahanlaatuinen vaurio. Se voi ennalta arvaamattomasti taantua, pysyä vakaana tai kokea karsinomatoottisen transformaation. Ne leukoplakiat, jotka ovat sitoutuneet syöpäkehitykseen, syntyvät todennäköisesti sytogeneettisen transformaation eri vaiheissa olevista keratinosyyteistä koostuvan esirakkuloituneen epiteelin kentässä. Tämä saattaa selittää suun leukoplakian suuren uusiutumisasteen hoidosta huolimatta ja sen, miksi jotkut leukoplakiat etenevät karsinoomaksi.
Monissa tutkimuksissa on raportoitu HPV-DNA:n esiintymisestä suun leukoplakioissa. Näyttöä ei kuitenkaan ole riittävästi sen osoittamiseksi, että HPV:n ja suun leukoplakian kehittymisen tai HPV:n ja suun leukoplakian etenemisen karsinoomaksi välillä olisi satunnaista yhteyttä. HPV-infektion ja suun leukoplakian välisen yhteyden luonnetta ei vielä tunneta.