Paksusuolen syövän puolisuus, esittely ja eloonjääminen eri vaiheissa

Koko kohortin 3- ja 5-vuotinen kokonaiselossaoloaika oli 70,0 % ja 60,2 % (p<0,05). RCC:n 3-vuotinen kokonaiselossaoloaika oli 67,6 % ja LCC:n 72,5 % (p<0,001), kun taas 5-vuotinen kokonaiselossaoloaika oli 58,1 % RCC:n osalta ja 62,4 % LCC:n osalta (P = 0,003).

5. Keskustelu

Tuloksemme osoittavat, että lateraalisuus vaikuttaa OS:ään ja CSS:ään sekä varhais- että myöhäisvaiheen CC:ssä. LCC liittyy parempaan OS- ja CSS-arvoon verrattuna RCC:hen henkilöillä, joilla on sairauden vaiheet I, III tai IV. Vielä selvittämättömistä syistä vaiheen II tautia sairastavilla potilailla oli kuitenkin huonompi OS ja CSS, kun primaarinen kasvain sijaitsi vasemmalla puolella. Huomasimme myös, että LCC:tä sairastavat henkilöt olivat todennäköisemmin nuoria, kun taas RCC:t olivat yleisempiä vanhemmassa kohortissa.

Tuloksemme ovat yhdenmukaisia Limin ym. vuonna 2017 tekemässä tutkimuksessa raportoitujen tulosten kanssa. Tutkijat tekivät retrospektiivisen analyysin 414 eteläkorealaisesta potilaasta ja havaitsivat, että RCC-potilailla esiintyi useammin suurempia kasvaimia ja pidemmälle edennyttä nodaalista tautia verrattuna LCC-potilaisiin. RCC:tä sairastavilla henkilöillä oli myös huonompi viiden vuoden käyttöikä kuin LCC:tä sairastavilla (82,1 % ja 88,7 %). Analyysimme osoitti samankaltaisia tuloksia: RCC:tä sairastavien potilaiden 5 vuoden OS oli huomattavasti alhaisempi kuin LCC:tä sairastavien potilaiden, 58,1 % ja 62,4 %.

Petrellin ym. tekemä systemaattinen katsaus ja meta-analyysi vahvistivat, että LCC:hen liittyy RCC:hen verrattuna huomattavasti alhaisempi kuolemanriski . Petrellin ryhmä analysoi yli 1,4 miljoonaa potilasta 66 tutkimuksessa ja päätteli, että ”paksusuolen vasemmalla puolella olevan kasvaimen kantaminen liittyy merkittävästi absoluuttisesti 19 % pienempään kuolemanriskiin”. Erityisesti todettiin, että lateraalisuudella oli ennusteellinen arvo, joka oli riippumaton vaiheesta, rodusta ja adjuvantti-sytostaattihoidosta. Petrellin ryhmä osoitti myös, että LCC:n ja RCC:n välinen eloonjäämisero on merkittävin henkilöillä, joilla tauti on vaiheessa IV. Meidän analyysimme osoitti, että LCC:n yleinen eloonjäämisetu johtui ensisijaisesti potilaista, joilla oli vaiheen I, III ja IV tauti. Vasemmanpuoleiset kasvaimet olivat paradoksaalisesti negatiivinen ennustetekijä potilailla, joilla oli vaiheen II tauti (taulukko 4). Petrellin ryhmä havaitsi, että mikrosatelliitti-instabiliteetin (MSI) esiintyminen liittyi suotuisaan lopputulokseen vaiheen II CC:ssä. Mielenkiintoista on, että syistä, joita ei ole vielä selvitetty, vaiheen II RCC on todennäköisemmin MSI-positiivinen kuin vaiheen II LCC. Näin ollen vaiheen II RCC:hen liittyvä pitkittynyt eloonjääminen saattaa liittyä MSI:hen.

On tärkeää ottaa huomioon tutkimukset, joissa raportoidaan ristiriitaisia tuloksia. Hiljattain Karim ym. tekemässä väestöpohjaisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa kirjoittajat käyttivät Kanadan Ontarion provinssin tietoja, eivätkä löytäneet merkittävää eroa eloonjäämisessä verrattaessa LCC:tä ja RCC:tä ja päättelivät, että ”taudin lateraalisuus ei liity pitkän aikavälin OS- tai CSS-arvoihin” . On kuitenkin mielenkiintoista, että tutkijat havaitsivat, että RCC oli todennäköisemmin luokiteltu T4-asteikolle ja että sen histologiset piirteet olivat huonosti erilaistuneita kuin LCC:n. On epäselvää, miksi eloonjäämisluvut olivat samankaltaiset näissä kahdessa ryhmässä huolimatta RCC:hen liittyvistä aggressiivisemmista piirteistä. Karimin ryhmän tutkimuksen rajoituksiin kuuluu se, että CC:n ennusteeseen vaikuttavia häiriötekijöitä, kuten rotua ja etnistä alkuperää, ei ole mukautettu. CC:n kuolleisuus vaihtelee nimittäin merkittävästi eri etnisten ryhmien välillä , joten näiden sekoittavien tekijöiden säätämättä jättäminen oli Karim ym. tutkimuksen merkittävä rajoitus.

Lateraalisuuteen liittyvä merkittävin eloonjäämisajan lyheneminen on havaittu potilailla, joilla on vaiheen IV tauti. Tuloksemme ovat yhdenmukaisia muiden tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että RCC:tä sairastavien henkilöiden elossaoloaika on selvästi heikentynyt verrattuna LCC:tä sairastaviin henkilöihin . Tämä osoitettiin vakuuttavasti kahdessa erillisessä Loupakisin ja Paskin ym. tekemässä tutkimuksessa. Loupakisin ryhmä arvioi kasvaimen sijainnin ja eloonjäämisparametrien välistä yhteyttä potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton vaiheen IV CC, ja jotka saivat ensilinjan solunsalpaajahoitoa ± bevasitsumabia kolmessa riippumattomassa kohortissa: prospektiivisessa farmakogenetiikkatutkimuksessa (PROVETTA) ja kahdessa satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa, AVF2107g ja NO16966. PROVETTA-tutkimuksessa LCC-potilailla oli parempi käyttöikä. Näin oli myös AVF2107g- ja NO16966-tutkimuksissa. Kirjoittajat päättelivät, että primaarikasvaimen sijainti on tärkeä ennustetekijä aiemmin hoitamattomassa vaiheessa IV olevassa CC:ssä.

Löydöksemme voidaan selittää useilla hypoteeseilla. Proksimaalisen ja distaalisen paksusuolen välillä on merkittäviä immunologisia eroja . Tulehdus, epiteelivaurio ja lisääntynyt solujen läpäisevyys ovat yleisimpiä paksusuolen proksimaalisella alueella . Näiden prosessien on oletettu johtuvan interleukiini-6:sta, jota kyseisellä suolen alueella esiintyvä ainutlaatuinen mikrobiomi erittää. Näin ollen on mahdollista, että RCC:ssä havaittu huono ennuste johtuu osittain kroonisesta tulehdusprosessista ja sitä seuraavasta karsinogeneesistä. Jotkut kirjoittajat ovatkin esittäneet hypoteesin, että proinflammatoristen sytokiinien myöhempi tuotanto edistää aggressiivista CC:tä lisääntyneen epiteelin proliferaation, heikentyneen apoptoosin ja/tai angiogeneesin kautta.

Mikrosatelliitti-instabiileilla (MSI) paksusuolisyövillä on huomattavasti parempi ennuste . Oikeanpuoleisilla paksusuolen syövillä tiedetään olevan korkea MSI. Pelkästään MSI:n esiintyminen ei ehkä pysty selittämään oikeanpuoleisen ja vasemmanpuoleisen paksusuolisyövän välistä eroa kuolleisuudessa. Phipps et al. havaitsivat lisääntynyttä MSI-positiivisuutta RCC:ssä, mutta kokonaistulos ja eloonjääminen olivat silti huonot. Yamauchi ym. totesivat, että sytosiinifosfaatti-guaniini (CpG)-saarekkeiden metylaattorifenotyypin (CIMP-korkea), MSI-korkean ja BRAF-mutaatioiden esiintymistiheys kasvoi asteittain peräsuolesta (<2,3 %) nousevaan paksusuolessa (36-40 %), minkä jälkeen se laski paksusuolessa (12-22 %). BRAF-mutaatioiden ja CIMP-korkeiden mutaatioiden esiintyminen liittyy huonompaan ennusteeseen . Tämä saattaa selittää RCC:n huonomman kokonaiseloonjäämisen kohortissamme.

Mielenkiintoista on, että analyysissämme kävi ilmi, että LCC:hen sairastuivat useammin nuoret henkilöt, kun taas RCC:t olivat yleisempiä iäkkäiden keskuudessa. Iän ja kasvaimen sijainnin välisen suhteen perimmäistä syytä ei ole vielä selvitetty. Iän lisääntyminen on kuitenkin negatiivinen ennustetekijä paksusuolen syövässä . Siksi on mahdollista, että kohortissamme RCC:tä sairastavilla henkilöillä havaittu huonompi kokonaiselossaoloaika voi liittyä potilaan ikään ja siihen liittyviin moniin liitännäissairauksiin.

Lisäksi RCC:hen liittyvät huonommat OS- ja CSS-arvot voivat liittyä seulontaan. Useat tutkimukset ovatkin osoittaneet, että LCC:n alhaisempi ilmaantuvuus ja kuolleisuus johtuvat suhteellisen varhaisesta diagnoosista kolonoskopian avulla . LCC-taudit ilmenevät todennäköisemmin ilmeisinä oireina, kuten peräsuolen verenvuotona ja suolitottumusten muutoksina, jotka johtavat varhaiseen hoitoon hakeutumiseen, kun taas RCC-taudit ilmenevät useammin hienovaraisina oireina, kuten mikrosyyttisen anemian ja laihtumisen kaltaisina oireina, jotka ovat helposti havaittavissa vasta pitkälle edenneessä vaiheessa . Tutkimuksemme osoittaa, että RCC:t olivat todennäköisemmin T4- ja pitkälle edenneessä nodaalisessa (N) vaiheessa, ja tämä saattaa liittyä myöhäiseen diagnoosiin.

RCC:t olivat LCC:iin verrattuna huomattavasti todennäköisemmin mukinoosia (10,7 % verrattuna 5,0 %:iin) tai signet-solurengaskarsinoomia (1,4 % verrattuna 0,7 %:iin). Tämä on yhdenmukaista kirjallisuudessa aiemmin esitettyjen raporttien kanssa. Mucinoottinen adenokarsinooma tuottaa musiinia, joka läpäisee kasvaimen seinämät ja edistää kasvaimen laajenemista; tämä ennakoi huonoa ennustetta sekä huonoa vastetta neoadjuvantti- ja adjuvantti-sytostaattihoitoihin . FIRE 3 -tutkimuksen ja CALGB/SWOG 80405 -tutkimuksen alaryhmäanalyysi on osoittanut, että epidermaalisen kasvutekijän reseptorihoidosta on vähemmän hyötyä RCC-potilailla. Sinettirengaskarsinoomat ovat aggressiivisia ja niillä on taipumus laajaan intramuraaliseen leviämiseen sekä peritoneaaliseen karsinomatoosiin . Näin ollen näihin kasvaimiin liittyy yleisesti ottaen huono ennuste . LCC:n parempi OS ja CSS voivat siis johtua siitä, että mucinous- ja signet-rengaskarsinoomilla on pienempi taipumus kehittyä vasemmalle puolelle.

Tutkimuksessamme on joitakin rajoituksia. Ensinnäkin sen retrospektiivisen luonteen vuoksi emme voineet arvioida syy-yhteyttä. Lisäksi tutkimusasetelma on luonnostaan altis valintavirheille. Toiseksi SEER-tietokanta ei sisällä tunnettuja ennustetekijöitä, kuten tupakointitilannetta, ruokavaliota ja liikalihavuutta, eikä se sisällä lähtötilanteen tietoja liitännäissairauksista; tähän voi siis liittyä jäännöshäiriöitä monimuuttuja-analyysistä huolimatta. SEER-tietokannassa ei myöskään ole tietoja ei-kirurgisista syöpään kohdistuvista hoidoista. Lisäksi ei voitu määrittää kasvaimen merkkiaineita, kuten MSI-status ja BRAF, joilla on ennustearvoa. Näistä rajoituksista huolimatta tämän tutkimuksen suurin vahvuus on suuri otoskoko, joka mahdollistaa laajan ja yleistettävissä olevan näkökulman CC:n lateraalisuuden esitystapaan ja eloonjäämiseen.

6. Johtopäätökset

Tässä populaatiokohorttitutkimuksessa LCC:llä on ylivoimainen OS- ja CSS-eloonjääminen. Kokonaiseloonjäämisetua todettiin myös LCC:llä vaiheissa I, III ja IV; vaiheessa II todettiin kuitenkin huonompi eloonjääminen. LCC:n esiintymistodennäköisyys vaiheen II ja IV tautina on itsenäisesti pienempi. Tämän tutkimuksen tulokset voivat tukea lateraalisuutta ennustetekijänä paksusuolisyövän hoitoa harkittaessa.

Tietojen saatavuus

Tiedot ovat saatavilla osoitteessa https://seer.cancer.gov/data, ja ne ovat saatavilla pyynnöstä.

Interintäristiriidat

Tekijöillä ei ole suhdetta teollisuuteen eikä mahdollisia taloudellisia eturistiriitoja, jotka olisivat merkityksellisiä toimitetun käsikirjoituksen kannalta.

Tekijöiden kontribuutiot

Työn ideoivat ja suunnittelivat Mark B. Ulanja, Mohit Rishi, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma ja Santhosh Ambika. Mark B. Ulanja kirjoitti alkuperäisen käsikirjoituksen. Mohit Rishi, Darryll R. Patterson, Nageshwara Gullapalli, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma ja Santhosh Ambika tukivat käsikirjoituksen kirjoittamista. Bryce D. Beutler, Mohit Rishi, Mokshya Sharma ja Santhosh Ambika tarkistivat käsikirjoituksen. Mark B. Ulanja suoritti laskelmat. Santhosh Ambika ja Nageshwara Gullapalli valvoivat tämän hankkeen tuloksia. Kaikki kirjoittajat keskustelivat tuloksista ja osallistuivat lopullisen käsikirjoituksen laatimiseen.

Kiitokset

Olemme kiitollisia Wei Yangille, tohtori, lääketieteen tohtori, Nevadan tutkimusten, arvioinnin ja tilastojen keskuksen toimitusjohtajalle, hänen ehdotuksistaan ja tuestaan. Kiitämme myös Paschal Awingura Apangaa, MBchB, tohtorikandidaattia (epidemiologia), University of Nevada, Reno, hänen panoksestaan ja ehdotuksistaan koko tämän käsikirjoituksen kokoamisprosessin ajan.

Lisämateriaalit

Lisämateriaali 1. Johtopäätökset. Kuva S1: Kaplan-Meierin eloonjäämisfunktio paksusuolen syöpäspesifiselle eloonjäämiselle (CSS) oikeanpuoleisen paksusuolen syövän (RCC) ja vasemmanpuoleisen paksusuolen syövän (LCC) osalta. Käyrä lähes sulautuu yhteen 5 vuoden seurannan jälkeen. Paksusuolisyövän spesifisen eloonjäämisajan mediaania ei voitu laskea käyristä, koska yli puolet paksusuolisyöpädiagnoosin saaneista potilaista oli vielä elossa analyysihetkellä.

Supplementary 2. Kuva S2: Kaplan-Meierin eloonjäämisfunktio paksusuolisyövän spesifiselle eloonjäämiselle (CSS) AJCC-vaiheiden osalta. AJCC I:llä on ylivoimainen eloonjäämiskyky, sen jälkeen AJCC II:lla ja sitten AJCC III:lla. Huonoin selviytyminen AJCC IV:llä. Käyrästä ei voitu laskea CSS:n mediaania AJCC I-III:lle, koska yli puolet paksusuolisyöpädiagnoosin saaneista potilaista oli vielä elossa analyysihetkellä. AJCC I, AJCC II, AJCC III ja AJCC IV = American Joint Commission on Cancer (AJCC) vaiheet 1, 2, 3 ja 4.