Parasetamolin, metamitsolin ja deksketoprofeenin hemodynaamiset ja antipyreettiset vaikutukset kriittisessä tilassa olevilla potilailla | Medicina Intensiva

Introduction

Kuume on yleistä kriittisessä tilassa olevilla potilailla, ja sitä esiintyy 90 prosentilla kaikista septisistä potilaista.1,2 Kuumeinen jakso voi olla infektioperäistä tai muuta kuin infektiivistä. Keuhkokuume, poskiontelotulehdus ja bakteremia (primaarinen tai katetriin liittyvä) ovat yleisimpiä infektioperäisiä kuumeen syitä, kun taas muita kuin infektioperäisiä syitä ovat syöpä, lääkkeet, verensiirrot ja allergiset reaktiot.3

Kuumeen alkuvaiheen hoitoon kuuluu kuumeen aiheuttajan hoito ja antipyreettisten (kuumetta alentavien) lääkkeiden antaminen. Antipyreettiset hoidot alentavat tehokkaasti kuumetta, mutta niillä voi olla merkittäviä sivuvaikutuksia.4 Tällaisia lääkkeitä ei pitäisi käyttää rutiininomaisesti teho-osastolla. Riskit ja hyödyt on arvioitava yksilöllisesti jokaisen kuumekohtauksen yhteydessä. Parasetamolia on helppo antaa, se on turvallinen, sillä sen terapeuttinen indeksi on korkea ja haittavaikutusten riski munuaisten, ruoansulatuskanavan tai hematologisten häiriöiden muodossa on pieni.5 Metamitsolia puolestaan käytetään yleensä leikkauksen jälkeisen kivun ja kuumeen hoitoon. Deksketoprofeeni on ketoprofeenin vesiliukoinen suola, joka on ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID-lääkkeiden) ryhmään kuuluva dekstroottinen enantiomeeri. Sitä käytetään analgeettisena ja tulehduskipulääkkeenä, ja in vitro se on yksi voimakkaimmista prostaglandiinisynteesin estäjistä.6 Tähän mennessä deksketoprofeenin kuumetta alentava vaikutus on kuvattu vain eläinmalleissa.7 Tätä lääkeaineita on verrattu muihin NSAID-lääkkeisiin leikkauksen jälkeisen kivun hoidossa. Se näyttää olevan paremmin siedetty kuin muut NSAID-lääkkeet,8 mutta sen antipyreettistä vaikutusta ja hemodynaamista profiilia kriittisillä potilailla ei ole kuvattu.

Tässä tutkimuksessa verrataan parasetamolin, metamitsolin ja deksketoprofeenin – tärkeimpien kriittisillä potilailla kuumeen hoitoon käytettävien lääkkeiden – antipyreettisiä ja hemodynaamisia vaikutuksia.

Potilaat ja menetelmät

Yliopistollisen sairaalan 16-paikkaisella teho-osastolla tehtiin vuosina 2005-2007 prospektiivinen havainnointitutkimus, johon osallistui 150 potilasta, joilla oli kuumejakso (yli 38 °C), jonka valvova lääkäri päätti hoitaa jollakin kolmesta yksikössä tähän tarkoitukseen käytetystä lääkkeestä. Kukin potilas otettiin mukaan tutkimukseen vain kerran. Hoitopäätös tehtiin kunkin potilaan kohdalla kuumeen kliinisten vaikutusten perusteella: takypnea, takykardia, verenpaineen muutokset ja lisääntynyt hiilidioksidin tuotanto tai hapenkulutus. Yksikössämme kuumeen hoitoon yleisesti käytetyt kuumelääkkeet ovat parasetamoli 1000 mg, metamitsoli 2000 mg ja deksketoprofeeni 50 mg, jotka kaikki annostellaan suonensisäisenä infuusiona 30 minuutin ajan. Sairaalamme eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen ilman tietoon perustuvaa suostumusta. Seuraavia muuttujia seurattiin lähtötilanteessa (välittömästi ennen hoidon aloittamista) sekä 30, 60 ja 120 minuuttia lääkkeen infuusion jälkeen: kainalolämpö, systolinen verenpaine, diastolinen verenpaine, keskiverenpaine (MBP), sydämen lyöntitiheys (HR) ja happisaturaatio (SatO2) mitattuna pulsioksimetrialla. Lämpötilaa seurattiin 180 minuuttia lääkkeen infuusion jälkeen vähintään 1 °C:n laskun toteamiseksi. Verenpaine mitattiin invasiivisella järjestelmällä niillä potilailla, joilla tällainen järjestelmä oli jo käytössä ja joka perustui reisivaltimokatetriin tai radiaaliseen valtimokatetriin, ja noninvasiivisesti digitaalisella käsivarren sfygmomanometrillä muissa tapauksissa. Tietyn potilaan paineenmittausjärjestelmää ei muutettu eri mittausten aikana. Diureesi kirjattiin lähtötilanteesta ja 120 minuuttiin asti. Dokumentoimme myös vasopressorilääkkeisiin, vasodilataattoreihin ja nestehoitoon liittyvät vaatimukset ennen hoitoa ja 120 minuutin ajan infuusion jälkeen. Samoin kirjattiin SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II9 -arvo (yksinkertaistettu akuutin fysiologian pistemäärä) sisäänoton yhteydessä sekä sisäänoton syy ja mekaanisen ventilaation tarve tutkimusajankohtana.

Lämpötilan laskun havaitsemiseksi 1 °C:n lämpötilan alenemisen havaitsemiseksi laskettu otoskoko oli 50 potilasta ryhmää kohti, tyypin I virheen ollessa 5 %:n suuruinen (α=0,05) ja tilastollisen voimakkuuden 80 %:n ollessa 80 %:n suuruinen (β=0,20). Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen, kunnes ryhmäkohtainen 50 koehenkilön määrä oli täyttynyt. Kvantitatiivisille muuttujille tehtiin varianssianalyysi (ANOVA), kun taas laadullisten muuttujien analysointiin käytettiin khiin neliö -testiä. Kaksifaktorista ANOVA:ta käytettiin yleisen lineaarisen mallin (GLM) kanssa. Tekijät olivat: aika (tutkimuksen aloitus, 30, 60 ja 120minuuttia), hoito (parasetamoli, metamitsoli ja deksketoprofeeni) ja niiden yhteisvaikutus, jonka avulla vastattaisiin kysymykseen, erosivatko hoitojen kehitys seurannan aikana. Tarvittaessa tehtiin post hoc -analyysi. Lisäksi ANOVA:ta käytettiin vertaamaan MBP:n laskua kullakin hoidolla lähtötilanteesta ja 120 minuuttiin asti. Tilastollista merkitsevyyttä pidettiin p

0,05. Koko ajan käytettiin SPSS:n versiota 14.0.1 tilastopakettia (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).Tulokset

Tutkituista 150 potilaasta 102 oli miehiä (68 %) ja 48 naisia (32 %). Keski-ikä oli 58±16 vuotta (vaihteluväli 19-86). SAPS II -pisteet olivat 42,4±13,4. Kuhunkin ryhmään (parasetamoli, metamitsoli ja deksketoprofeeni) kuului 50 potilasta. Demografiset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja minkään muuttujan osalta. Kaikki ilmoittautuneet potilaat suorittivat tutkimuksen loppuun.

Lämpötila

Lämpötila

Lämpötila laski merkitsevästi vähintään 1 °C 180 minuutin kuluttua 38:lla deksketoprofeenilla hoidetulla potilaalla (76 %), 36:lla metamitsolilla hoidetulla (72 %) ja 20:lla parasetamolilla hoidetulla (40 %) potilailla (p

0,001). 37 %:lla potilaista ei havaittu vähintään 1 °C:n laskua 180 minuutin kuluttua. Kuvassa 1 esitetään lämpötilan keskimääräinen lasku kussakin ryhmässä neljänä ajankohtana, ja taulukossa 2 esitetään lämpötilan laskun keskiarvo ja keskihajonta kullakin lääkkeellä ja kullakin tutkituista ajankohdista. Lämpötilan merkittävä lasku havaittiin ajan myötä, mutta kolmen eri hoidon välillä ei ollut vuorovaikutusta ajan myötä – eli mikään hoidoista ei alentanut ruumiinlämpöä enempää kuin muut missään aikapisteessä.

Kuvio 1. Lämpötilan keskimääräinen ja keskihajonta.

Lämpötilan keskiarvo ja keskihajonta lähtötilanteessa ja 30, 60 ja 120 minuutin kuluttua kullakin hoidolla.

(0.09MB).

Hemodynamiikka

Taulukossa 2 esitetään systeemiset hemodynaamiset muuttujat keskiarvona ja keskihajontana ilmaistuna. Ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja keskimääräisen verenpaineen, pulsioksimetrialla määritetyn happisaturaation tai sykkeen suhteen eri tutkituilla ajankohdilla ja kunkin kuumelääkkeen kohdalla. Myöskään tutkimusjakson aikana todetussa diureesissa ei ollut eroja eri hoitojen välillä. Kuvassa 2 esitetään MBP:n kehitys ± vakiopoikkeama neljänä ajankohtana (lähtötilanne sekä 30, 60 ja 120 minuutin kuluttua) kussakin kolmessa ryhmässä. Käsittelyjen välillä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja missään aikapisteessä. MBP:n todettiin laskevan merkittävästi ajan mittaan, ja kolmen eri hoidon välillä oli vuorovaikutus ajan suhteen. Kuvassa 3 esitetään MBP:n keskimääräinen lasku kussakin ryhmässä. 120 minuutin kuluttua MBP:n keskimääräinen lasku oli 8,5 ± 13,6 mmHg parasetamolilla, 14,9 ± 11,8 mmHg metamitsolilla ja 16,8 ± 13,7 mmHg deksketoprofeenilla (p=0,005). Post hoc -analyysi osoitti, että MBP:n lasku parasetamoliryhmässä oli pienempi kuin metamitsoli- ja deksketoprofeeniryhmissä, kun taas metamitsoli- ja deksketoprofeeniryhmien välillä ei havaittu tilastollisesti merkittäviä eroja.

Kuvio 2. Verenpaineen keskiarvo ja keskihajonta.

Keskimääräisen verenpaineen (MBP) keskiarvo ja keskihajonta lähtötilanteessa ja 30, 60 ja 120 minuutin kuluttua kullakin hoidolla.

(0.09MB).

Kuvio 3. Verenpaine.

Keskimääräisen verenpaineen (MBP) muutoksen keskiarvo ja keskihajonta lähtötilanteen ja 120 minuutin kuluttua. Erot parasetamolin ja metamitsolin (*) sekä parasetamolin ja deksketoprofeenin (**) välillä olivat tilastollisesti merkitseviä (p=0,005).

(0,05MB).

Kolmekymmentäyhdeksän potilasta 150:stä (26 %) sai verisuonten supistavia lääkkeitä kuumejakson aikana: 15 parasetamoliryhmässä (38,5 %), 9 metamitsoliryhmässä (23 %) ja 15 deksketoprofeeniryhmässä (38,5 %). Näistä 39 potilaasta yksi parasetamoliryhmässä sai adrenaliinia, yksi metamitsoliryhmässä dopamiinia ja loput saivat kaikki noradrenaliinia annoksina, joita tarvittiin pitämään keskimääräinen verenpaine yli 65 mmHg:n. Antipyreettisen hoidon aloittamisen jälkeen 10 potilasta 15:stä parasetamolilla hoidetusta potilaasta (66 %), mukaan lukien adrenaliinia saanut potilas, tarvitsi verisuonia supistavan lääkkeen annoksen suurentamista. Seitsemän metamitsoliryhmän yhdeksästä potilaasta (77 %) ja 12 deksketoprofeeniryhmän 15 potilaasta (80 %) vaati noradrenaliiniannoksen lisäämistä. Vasopressorihoito aloitettiin riittävän systeemisen verenpaineen ylläpitämiseksi seitsemällä potilaalla: yhdellä potilaalla parasetamoliryhmässä, kahdella metamitsoliryhmässä ja neljällä deksketoprofeeniryhmässä. Kaksikymmentäkahdeksan potilasta 150:stä (18,7 %) sai verisuonia laajentavia lääkkeitä jatkuvana infuusiona nitroprussiatilla tai labetalolilla: 10 parasetamoliryhmässä (35,7 %), 11 metamitsoliryhmässä (39,3 %) ja 7 deksketoprofeeniryhmässä (25 %). Verisuonia laajentavan lääkkeen annosta jouduttiin pienentämään 6 potilaalla 10:stä parasetamolihoidossa olleesta potilaasta (60 %), 9:llä 11:stä metamitsolihoidossa olleesta potilaasta (81,8 %) ja 5:llä 7:stä deksketoprofeenihoidossa olleesta potilaasta (71,4 %). Seitsemän verisuonia laajentavia lääkkeitä saaneista potilaista joutui keskeyttämään hoidon: kolme parasetamoliryhmässä, kolme metamitsoliryhmässä ja yksi deksketoprofeeniryhmässä. Yksikään näistä potilaista ei vaatinut verisuonia supistavan hoidon aloittamista. Ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja verisuonia supistavan lääkkeen lisäyksen tai verisuonia laajentavan lääkkeen annoksen pienentämisen tarpeessa, ja kaikkien potilaiden kohdalla keskimääräinen verenpaine pyrittiin pitämään yli 65 mmHg:n.

15 potilasta 150:stä (10 %) tarvitsi nestehoitoa, kun he saivat kuumelääkehoitoa, jotta vältettäisiin liiallinen verenpaineen lasku. Neljä potilasta parasetamoliryhmässä, 5 potilasta metamitsoliryhmässä ja 6 potilasta deksketoprofeeniryhmässä tarvitsivat 250-500 ml kristalloidia, joka annettiin 30 minuutin kuluessa verenpaineen laskun havaitsemisesta.

Kahdellakymmenellä potilaalla ilmeni akuutti munuaisten vajaatoiminta, ja he tarvitsivat hemodialyysiä ennen antipyreettisen hoidon aloittamista: 8 potilasta parasetamoliryhmässä, 5 potilasta metamitsoliryhmässä ja 7 potilasta deksketoprofeeniryhmässä. Antipyreettisen hoidon jälkeen yhteensä 5 potilasta tarvitsi hemodialyysiä lisää: neljä parasetamoliryhmässä ja yksi deksketoprofeeniryhmässä. Yhtään potilasta ei liitetty dialyysijärjestelmään tutkimuksen aikana.

Keskustelu

Tämän havainnointitutkimuksen tärkeimmät tulokset olivat, että parasetamoli näytti olevan paras kolmesta tutkitusta lääkkeestä MBP:n pienemmän vähenemisen kannalta. Parasetamoli osoittautui kuitenkin kykeneväksi alentamaan lämpötilaa vähintään 1 °C:lla 180 minuutin kuluttua vain alle puolella potilaista. Nämä havainnot viittaavat siihen, että parapetamoli voi olla paras lääke kuumeen hoidossa, kun potilas on hemodynaamisesti epävakaa, vaikka lämpötilan merkittävä aleneminen on epätodennäköistä. Hemodynaamisesti vakaassa tilassa olevilla potilailla metamitsoli tai deksketoprofeeni voisivat olla ensisijainen valinta lämpötilan alentamiseen, koska näiden lääkkeiden prosentuaalinen onnistumisprosentti on suurempi kuin parasetamolin. Niillä potilailla, joilla lämpötila ei laskenut (37 %), emme tiedä, mikä olisi ollut taudinkulku ilman kuumelääkityksen antamista.

Vaikka fysikaaliset jäähdytystoimenpiteet alentavat ihon lämpötilaa tehokkaasti silloin, kun fysiologiset lämmönsäätelymekanismit ovat muuttuneet, tällaiset toimenpiteet eivät alenna lämmönsäätelykeskuksen lämpötila-asetusta, ja lisäksi ne voivat lisätä epämukavuutta ja aineenvaihdunnallista rasitusta rauhoittumattomilla kuumeisilla potilailla.10

Tutkimuksemme tehtiin kolmella yleisesti käytetyllä lääkeaineella: parasetamolilla, metamitsolilla ja deksketoprofeenilla. Kirjallisuudessa on tehty useita tutkimuksia, joissa on verrattu kuumeen hoitoon käytettävien lääkkeiden lämpötilan muutoksia ja hemodynaamisia vaikutuksia. Metamitsolin ja parasetamolin antipyreettisiä vaikutuksia on kuvattu muualla.11-15 Poblete ym.14 havaitsivat, että parasetamoli ja metamitsoli eivät aiheuta kliinisesti merkittävää lämpötilan laskua kriittisessä tilassa olevilla potilailla, joilla on kuumetta, verrattuna fysikaalisten jäähdytystoimenpiteiden käyttöön. Gozzoli ja muut16 vertasivat kuitenkin näitä samoja lääkkeitä eli metamitsolia ja parasetamolia fysikaalisiin toimenpiteisiin kuumeen hoidossa ja totesivat kaikkien kolmen hoidon alentavan lämpötilaa yhtä paljon. Kuten meidän tutkimuksessamme, nämä kirjoittajat päättelivät, että metamitsolia ei pitäisi pitää ensimmäisenä vaihtoehtona kuumetta alentavana lääkkeenä hemodynaamisesti epävakailla potilailla ja että parasetamolia olisi suosittava tällaisissa tapauksissa. Pobletén ja Gozzolin tutkimusten väliset eroavaisuudet johtuvat todennäköisesti siitä, että kummassakin ryhmässä tutkittavien potilaiden määrä oli pieni: ensimmäisessä tutkimuksessa 20 ja toisessa 30 potilasta. Oborilová ym.11 puolestaan tutkivat 254 kuumejaksoa, pääasiassa hemato-onkologisilla potilailla, joita hoidettiin metamitsolilla, diklofenaakilla ja parasetamolilla. He havaitsivat, että kaikilla näillä lääkkeillä oli merkittävä kuumetta alentava vaikutus, joskin metamitsoli osoittautui parasetamolia paremmaksi potilaan kuumeeseen liittyvän epämukavuuden lievittämisessä. Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan ollut mukana kriittisiä potilaita, ja toisaalta, koska kyseessä olivat hemato-onkologiset potilaat, kasvainsairauden tai siihen liittyvän hoidon aiheuttamat immuunimuutokset ovat voineet vaikuttaa lämpötila-arvoihin.

Tutkimuksessamme kaikki kolme lääkeaineainetta laskivat MBP:tä. Vasokonstriktorihoitoa saaneista 39 potilaasta suuri osa jokaisessa ryhmässä vaati lääkeannoksen suurentamista, ja vasokonstriktorihoito jouduttiin aloittamaan 7 potilaalle. Kaikkiaan 28:sta vasodilatoivaa lääkettä saaneesta potilaasta lääkeannosta jouduttiin pienentämään suurella osalla potilaista ja keskeyttämään lääkehoito 7:llä 28:sta koehenkilöstä. Tässä potilasryhmässä verisuonia laajentavan lääkkeen samanaikainen infuusio on saattanut suurentaa kuumetta alentavaa vaikutusta. Koska kyseessä oli kuitenkin pieni prosenttiosuus potilaista, jotka jakautuivat homogeenisesti kaikkiin hoitoryhmiin, epäilemme, että tällä vaikutuksella on vain vähän merkitystä lopputuloksen kannalta. Näistä hemodynaamisista muutoksista huolimatta diureesi ei muuttunut 120 minuutin seurannan aikana. Nämä tulokset ovat verrattavissa muiden tutkimusten tuloksiin, joissa metamitsoli aiheutti merkittävän MBP:n laskun verrattuna parasetamoliin. Käyttämällä metamitsolia, ketorolaakkia ja parasetamolia leikkauksen jälkeisen kivun hoitoon kriittisessä tilassa olevilla potilailla Avellaneda ym.17 raportoivat säteittäisen verenpaineen laskun kaikissa kolmessa hoitoryhmässä, kun taas Hoigné ym.18 kirjasi merkittävän systolisen paineen laskun metamitsolilla hoidetuilla potilailla.

Cruz ym.15 kuvasivat niin ikään MBP:n ja muiden hemodynaamisten muuttujien pienenemistä sen jälkeen, kun 60:llä kuumeisella potilaalla oli annosteltu metamitsolia tai parasetamolia. Metamitsolin aiheuttaman hypotension tapauksessa tämä selittyi lääkkeen relaksoivalla vaikutuksella sileisiin lihassoluihin, mikä johti perifeeriseen vasodilataatioon.16

Tutkimuksessamme on useita rajoituksia. Ensimmäinen näkökohta on kyseessä oleva tutkimusasetelma. Koska kyseessä on havainnointitutkimus eikä satunnaistettu tai maskeerattu tutkimus, saadut tulokset eivät ole vakuuttavia. Se, että kuumelääkehoidon valinta perustui valvovan lääkärin päätökseen, on saattanut aiheuttaa lääkkeen ja potilaan välisen valinnan harhaa. Toisaalta, koska kolmen lääkeaineen vaikutuksia ei verrattu fyysisten jäähdytystoimenpiteiden käyttöön, kuten muissa tutkimuksissa, vertailumahdollisuudet ovat rajalliset. Me puolestaan rekisteröimme kainalolämpötilan mutta emme ydinlämpötilaa – jälkimmäinen rekisteröitiin rutiininomaisesti teho-osastollamme vain kerran tai kahdesti päivässä. Toisaalta American College of Critical Care Medicine ja Infectious Diseases Society of America määrittelevät kuumeen yli 38,3 °C:n lämpötilaksi.19 Teho-osastollamme hoidamme kuitenkin potilaita, joiden lämpötila on 38 °C tai korkeampi ja joilla on kliinisiä seurauksia. Tutkimuksemme kuvastaa vain päivittäistä kliinistä käytäntöämme. Annettua lääkeannosta ei puolestaan laskettu kehon painon mukaan, ja määrätty vakioannos on saattanut vaikuttaa tuloksiin. Myöskään kivusta ei tehty rekisteriä. Teho-osastollamme mekaaniseen ventilaatioon joutuvat potilaat saavat sedaatiota ja analgesiaa, jotta Ramsay Sedation Scale20 -pistemäärä pysyisi välillä 2 ja 3. Sarjassamme 123 potilasta oli mekaanisessa ventilaatiossa kuumejakson aikana, mutta meillä ei ole tarkkoja tietoja kiputilanteesta mukana olleiden potilaiden joukossa; kivun hemodynaamista vaikutusta ei siis voida sulkea pois.

Ei ole selvää, onko kuume itsessään hyödyllinen vai haitallista.4,21 Infektioita sairastavilla eläimillä tehdyissä tutkimuksissa kuumeen kuvataan olevan hyödyllistä, eikä ole näyttöä siitä, että kuumelääkkeiden antaminen muuttaisi kuolleisuutta.1 Kuume täydentää isännän immuunipuolustusta infektiota vastaan22 ja aktivoi joitakin immuunitoiminnan parametreja, kuten T-solujen aktivoitumista, sytokiinien ja vasta-aineiden tuotantoa sekä neutrofiilien ja makrofagien toimintaa.23 Toisaalta kohonneeseen ruumiinlämpöön voi liittyä erilaisia haitallisia vaikutuksia, kuten sydämen tehon, hapenkulutuksen ja hiilidioksidin tuotannon lisääntyminen. Näitä muutoksia voivat sietää huonosti kriittisessä tilassa olevat potilaat, joiden sydän- ja hengitysreservi on rajallinen.24 Kuumeen kielteiset hemodynaamiset ja metaboliset vaikutukset ovat erityisen epätoivottavia sydänongelmissa tai kliinisessä sepsiksessä, jossa sydänlihaksen toiminta on heikentynyt.25 Lisäksi aivojen iskemian tai trauman aikana tai sen jälkeen hypertermia lisää huomattavasti siitä johtuvia hermovaurioita.26 Kaikki nämä tiedot viittaavat siihen, että kuumekohtauksen hoito on arvioitava yksilöllisesti ottaen huomioon hyödyt ja mahdolliset haittavaikutukset.27

Yhteenvetona voidaan todeta, että deksketoprofeenilla ja metamitsolilla oli parempi antipyreettinen vaikutus tutkituilla annoksilla, mutta hemodynaaminen profiili oli heikompi. Sitä vastoin parasetamoliin liittyi lisääntynyt hemodynaaminen vakaus mutta heikompi antipyreettinen vaikutus. Kunkin yksittäisen potilaan erityispiirteet on otettava huomioon, kun määrätään kuumetta alentavaa lääkettä hemodynaamisen epävakauden välttämiseksi. Tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia, joissa käytetään satunnaistettua suunnittelua, jotta voidaan tehdä varmoja johtopäätöksiä.

Yliintymäristiriidat

Tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.

Tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.