4.1. PI3K:n estäjät
PI3K:n estäjät voidaan jakaa isoformispesifisiin estäjiin tai pan-PI3K:n estäjiin. pan-PI3K:n estäjät kohdistuvat kaikkiin IA-luokan PI3K:n estäjiin kasvainsoluissa, kun taas isoformispesifiset estäjät kehitettiin toksisuuden vähentämiseksi, ja ne saattaisivat olla erityisen tehokkaita syöpätaudeissa, joissa on esimerkiksi PIK3CA-mutaatioita.
Ensimmäisen sukupolven PI3K:n estäjiin kuuluvat wortmanniini, Penicillium wortimannintista eristetty sienimetaboliitti, joka estää irreversiibelisti p110:tä reagoimalla kovalenttisesti katalyyttisen kohdan kanssa , ja LY294002, PI3K:n ATP:n sitomiskohdan synteettinen, kilpaileva ja reversiibeli estäjä . Molemmilla aineilla on merkittäviä antiproliferatiivisia ja proapoptoottisia vaikutuksia prekliinisissä in vitro- ja in vivotutkimuksissa. Epäsuotuisat farmakokineettiset ominaisuudet, liukenemattomuus veteen, korkea toksisuus ja valikoivuuden puute luokan I PI3K:n onkogeenisiin isomuotoihin rajoittavat kuitenkin sen käyttöä kliinisissä tutkimuksissa . Vaikka tämä rajoittaa niiden kliinistä käyttöä, wortmanniini ja LY294002 ovat toimineet tärkeinä tutkimusvälineinä selvitettäessä erilaisia signaalinsiirtoprosesseja, joihin PI3K-reitti liittyy, ja ne ovat synnyttäneet uuden sukupolven PI3K:n estäjiä (taulukko 2).
Vesiliukoisia wortmanniinikonjugaatteja kehitetään parhaillaan tämän ongelman ratkaisemiseksi. PX-866 on wortmanniinin puolisynteettinen analogi, jolla on voimakas, irreversiibeli, pan-luokan I PI3K:n estäjäominaisuus p110-α-, p110-δ- ja p110-γ-entsyymejä vastaan biokemiallisissa määrityksissä . Prekliinisissä tutkimuksissa yhdisteellä yksinään tai yhdistettynä kemoterapiaan (sisplatiini), sädehoitoon ja kohdennettuihin syöpälääkkeisiin (gefitinibi) oli in vivo-syöpävaikutus useisiin hiiren ksenotransplantaattimalleihin ihmisen syövistä . Lisäksi kahdeksankymmentäneljällä pitkälle edennyttä kiinteää kasvainta sairastavalla potilaalla tehty vaiheen I tutkimus osoitti, että PX-866 on hyvin siedetty. Yleisimmät tutkimuslääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset olivat ruoansulatuskanavan häiriöt, joista yleisin oli ripuli . PX-866:ta testataan parhaillaan faasin I/II yhdistelmätutkimuksissa setuksimabin kanssa (NCT01252628) pään ja kaulan levyepiteelisolusyövässä (SCCHN) ja metastaattisessa paksusuolen ja peräsuolen karsinoomassa. Lisäksi PX866:lla on meneillään kaksi muuta vaiheen I/II tutkimusta: yhdessä doketakselin kanssa (NCT01204099) ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä ja SCCHN:ssä sekä yhdessä vemurafenibin kanssa pitkälle edennyttä melanoomaa sairastavilla potilailla (NCT01616199).
Buparlisibi (NVP-BKM120) on suun kautta otettava erittäin spesifinen pan-luokan I PI3K:n estäjä, jolla on p110-α-, p110-β-, p110-δ- ja p110-γ-entsyymejä estävä ominaisuus . Yhdiste on aktiivinen myös aktivoivia p110α:n somaattisia mutaatioita vastaan, mutta se ei estä merkittävästi sukulaisluokkien III ja IV PI3K-kinaaseja. Prekliinisissä syöpätutkimuksissa buparlisibi on osoittanut antiproliferatiivista ja proapoptoottista aktiivisuutta 353 solulinjaa vastaan, joilla on erilaisia geneettisiä poikkeavuuksia, jotka edistävät PI3K-reitin aktivoitumista . In vivotutkimukset ovat myös osoittaneet, että buparlisibi estää voimakkaasti ihmisen ksenotransplantaattimallien kasvua ja käyttäytyy synergistisesti, kun se yhdistetään sytotoksisiin aineisiin, kuten alkyloivaan aineeseen temotsolomidiin ja antimitoottiseen lääkkeeseen doketakseliin, tai kohdennettuihin aineisiin, kuten HER2:n ja mitogeeniaktivoituneen proteiinikinaasikinaasin (MEK) estäjiin .
Vaiheen I annostasoitustutkimus kolmellakymmenelläviidellä potilaalla, joilla oli pitkälle edenneen vaiheen kiinteitä kasvaimia, osoitti, että buparlisibi on turvallinen ja hyvin siedetty lääke, jolla on suotuisat farmakokineettiset ominaisuudet. Tärkeimpiä hoitoon liittyviä haittavaikutuksia olivat ihottuma, hyperglykemia, ripuli, anoreksia, mielialan muutokset, pahoinvointi, väsymys, kutina ja mukosiitti . Tärkeää on, että hyperglykemia oli yleisempää suuremmilla annoksilla, ja se edustaa PI3K-signalisaation eston luokkavaikutusta, joka on yleisesti havaittu muiden PI3K/AKT/mTOR-reitin estäjien yhteydessä. Myöhemmin buparlisibin vaiheen I annostasaus- ja laajennustutkimus tehtiin kahdeksallakymmenelläkolmelläkolmellakymmenelläkolmella potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt kiinteä kasvain, ja siinä osoitettiin, että buparlisibi oli hyvin siedetty 100 mg:aan/vrk asti ja että se osoitti alustavaa aktiivisuutta pitkälle edennyttä syöpää sairastavilla potilailla . Tämä johti sittemmin useiden kliinisten tutkimusten aloittamiseen useissa eri syöpätyypeissä, kuten ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, eturauhassyövässä, rintasyövässä, paksusuolen syövässä ja glioblastooma multiformissa (GBM).
BASALT-1, meneillään oleva vaiheen II tutkimus (NCT01297491), jossa tutkitaan buparlisibin tehoa yksittäisenä lääkkeenä potilailla, joilla on metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja joilla on PI3K-radan aktivoituminen. Lisäksi vaiheessa Ib/II arvioidaan eri histotyypin edennyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla buparlisibia yhdessä muiden kohdennettujen aineiden, kuten everolimuusin, kanssa (NCT01470209), erlotinibia (NCT01487265), MEK:n estäjää (NCT01363232) tai yhdessä tavanomaisten kemoterapialääkkeiden, kuten doketakselin (NCT01911325), gemsitabiinin ja sisplatiinin (NCT01971489) sekä karboplatiinin ja paklitakselin (NCT01820325) kanssa.
Tänään tehdään useita aktiivisia, rekrytoimattomia ja rekrytoitavia kliinisiä tutkimuksia kaikissa rintasyövän biologisissa alaryhmissä, mukaan lukien yhdistelmät endokriinisen hoidon, HER2-vasta-aineiden, poly(ADP-riboosi)polymeraasin (PARP) estäjien ja kemoterapian yhdistelmähoidon kanssa buparlisibin kanssa. Kahdessa laajassa vaiheen III tutkimuksessa (BELLE-2 ja BELLE-3) (NCT01610284, NCT01633060) tutkitaan buparlisibin ja fulvestrantin yhdistelmää postmenopausaalisilla naisilla, joilla on hormonireseptoripositiivinen/HER2-negatiivinen rintasyöpä sen jälkeen, kun pelkkä aromataasinestäjähoito ei ole tuottanut tulosta, tai kun hoito on epäonnistunut. Toinen meneillään oleva kliininen tutkimus on BELLE-4, plasebokontrolloitu vaiheen II tutkimus, jossa buparlisibia ja paklitakselia käytetään HER2-negatiivisen metastaattisen rintasyövän ensilinjan hoidossa (NCT01572727). Buparlisibia on arvioitu myös faasin II tutkimuksessa, jossa paklitakseli ja trastutsumabi yhdistetään HER2:ta yliekspressoivassa rintasyövässä (NCT01816594).
Pilaralisibi (XL147) on suun kautta otettava pan-luokan I PI3K:n estäjä (α-, β-, γ- ja δ-entsyymien (α-, β-, γ- ja δ-entsyymit) reversiibeliä, kilpailevaa ATP:n kanssa tapahtuvaa inhibitiota p110-α-, -δ-, γ- ja -β-entsyymien osalta . In vitro-testit osoittivat, että pilaralisibi estää PIP3:n muodostumista kalvossa ja AKT:n ja S6K-1:n fosforylaatiota useissa kasvainsolulinjoissa, joilla on erilaisia geneettisiä muutoksia PI3K-reitillä . Lisäksi hiiren ksenograft-malleissa pilaralisibin oraalinen anto johtaa merkittävään kasvaimen kasvun estoon, ja yhdistelmä kemoterapeuttisten aineiden kanssa paransi yksittäisillä aineilla havaittua kasvua estävää vaikutusta. Tämän prekliinisen perustelun perusteella pilaralisibia on arvioitu vaiheen I/II kliinisissä tutkimuksissa.
Vaiheen I annostasoitustutkimuksessa, johon osallistui kuusikymmentäyhdeksän potilasta, joilla oli pitkälle edennyt kiinteä kasvain, pilaralisibi oli siedettävissä annoksilla, joihin liittyi Pilaralisibin PI3K-reitin inhibitio, ja yleisimpiä lääkkeisiin liittyviä haittatapahtumia olivat ihotoksisuudet, ripuli, pahoinvointi ja heikentynyt ruokahalu . Vaiheen I annostasoitustutkimus, jossa pilaralisibia käytettiin erlotinibin kanssa kiinteitä kasvaimia sairastavilla potilailla, osoitti kuitenkin, että yhdistelmällä oli rajallinen kasvainvastainen aktiivisuus, kun se esti kohtalaisesti PI3K-, MAPK- ja EGFR-reittejä . Lisäksi pilaralisibin ja trastutsumabin tai trastutsumabin ja paklitakselin yhdistelmällä trastutsumabille refraktorisessa HER2-positiivisessa metastaattisessa rintasyövässä tehdyssä faasin I/II tutkimuksessa todettiin, että pilaralisibilla ja trastutsumabilla hoidetuilla potilailla ei havaittu vasteita, kun taas paklitakselilla hoidetuilla potilailla havaittiin kliinistä aktiivisuutta. Tämän PI3K:n estäjän kliininen lisäarviointi on käynnissä vaiheen I/II tutkimuksissa (NCT01587040).
Piktilisibi (GDC-0941) on toinen voimakas, selektiivinen ja suun kautta biologisesti käytettävissä oleva pan-luokan I PI3K:n estäjä. Biokemiallisissa määrityksissä piktilisibi osoittaa selektiivisyyttä laajaan paneeliin proteiinikinaaseja ja PI3K-perheen kinaaseja, mukaan lukien mTOR ja DNA-riippuvainen proteiinikinaasi (DNA-PK) . Mielenkiintoista on, että piktilisibi indusoi apoptoosia osajoukossa ihmisen kasvainsolulinjoja ja esti tehokkaasti kasvaimen kasvua ksenograft-malleissa, mukaan lukien ne, joilla on mutaatioita PI3K:ssa, PTEN:ssä ja K-Rasissa . Merkittävää in vivo -antitumoriaktiivisuutta on havaittu myös, kun sitä annettiin suun kautta yhdessä muiden syöpälääkkeiden, esimerkiksi doketakselin ja MEK:n estäjän U0126:n, kanssa .
Piktilisibin ensimmäisessä faasin I tutkimuksessa, joka tehtiin kuudellakymmenellä pitkälle edennyttä kiinteää kasvainta sairastavalla potilaalla, yleisimmin raportoituja lääkkeisiin liittyviä haittatapahtumia olivat pahoinvointi, väsymys ja ihottuma . Tärkeää on, että yksi potilas, jolla oli V600E BRAF-mutaatioita sisältävä melanooma, ja toinen potilas, jolla oli platinaan refraktorinen munasarjasyöpä, jossa oli PTEN-menetys ja PIK3CA-monistuma, saivat osittaisen vasteen . Piktilisibiä arvioidaan parhaillaan useissa vaiheen I/II kliinisissä tutkimuksissa, pääasiassa ei-pienisoluisen keuhkosyövän ja rintasyövän hoidossa (NCT01918306, NCT01740336, NCT01493843 ja NCT00974584).
Yksi strategiaksi, jolla voidaan saada aikaan merkittävää reitin estoa kliinisesti siedettävällä haittavaikutusprofiililla, on isomuoto-spesifisten PI3K:n estäjien käyttö. Kuten edellä mainittiin, kullakin isoformilla on erilainen rooli normaaleissa fysiologisissa prosesseissa ja sairauksissa (taulukko 1). PI3K:n katalyyttinen alayksikkö p110α vastaa pääasiassa reseptorityrosiinikinaaseista tulevan kasvutekijäsignaalin välittämisestä, ja se on yleinen geneettinen ajuri (PIK3CA-mutaatiot) useissa syövissä. P110α on kuitenkin välttämätön PI3K-reitin aktivoitumisen kannalta kasvaimissa, joista puuttuu PTEN. Näin ollen nämä solut ovat suurelta osin riippuvaisia p110β:stä reitin aktivoimiseksi . Prekliiniset testit osoittivat, että p110β-selektiivisillä inhibiittoreilla oli huomattavasti suurempi aktiivisuus solulinjoissa, joissa PTEN on nolla, kuin solulinjoissa, joissa PTEN on ehjä, vaikkakin jotkin solulinjat, joissa PTEN on ehjä, olivat herkkiä ja jotkin solulinjat, joissa PTEN puuttuu, olivat resistenttejä . GSK-2636771 on PI3K:n p110β-selektiivinen estäjä, joka on parhaillaan vaiheen I tutkimuksissa potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain ja joilla on PTEN-puutos (NCT01458067). Lisäksi PI3Kδ ilmentyy pääasiassa leukosyyteissä ja kontrolloi immuunivasteita . Idelalisibi (CAL-101), erittäin spesifinen PI3Kδ:n estäjä, oli ensimmäinen syövän hoitoon hyväksytty isoformispesifinen PI3K:n estäjä .
Alpelisibi (NVP-BYL719) on suun kautta otettava estäjä, joka kohdistuu selektiivisesti PI3K:n p110α:aan, joka on ekvipotentti villiä tyyppiä ja yleisimpiä somaattisia mutaatioita vastaan p110α:ssa . NVP-BYL719 on ollut ensimmäinen PI3Kα-selektiivinen estäjä, joka on päässyt kliinisiin tutkimuksiin positiivisten prekliinisten tutkimusten jälkeen. In vivotutkimukset ovat osoittaneet NVP-BYL719:n annosriippuvaista kasvainvastaista aktiivisuutta PIK3CA-mutanttien tai PIK3CA:n monistamien kasvainten ksenotransplantaattimalleissa, kuten munasarja-, rinta- sekä pään ja kaulan alueen syövissä . PIK3CA-geenimuutoksia kantavia pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia sairastavilla potilailla suoritetun vaiheen I tutkimuksen alustavat tulokset osoittivat, että NVP-BYL719:n turvallisuusprofiili on suotuisa ja toksisuudet, kuten hyperglykemia, pahoinvointi, ripuli, ruokahaluttomuus, oksentelu ja väsymys, ovat hallittavissa. Tähän mennessä on meneillään yli viisitoista kliinistä tutkimusta, joissa arvioidaan NVP-BYL719:n yhdistämistä useisiin aineisiin, kuten perinteisiin sytotoksisiin lääkkeisiin (paklitakseli, sisplatiini ja irinotekaani) ja kohdelääkkeisiin (setuksimabi, olaparibi, ja trastutsumabi) tietyissä syöpätapauksissa (NCT02051751, NCT01822613, NCT01602315, NCT01623349 ja NCT02167854)
Taselisibi (GDC-0032) on PI3K:n estäjä, jolla on korkeampi affiniteetti mutatoituneeseen PI3Kα:han, mutta vähäisempi PI3Kβ:n estovaikutus. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että taselisibillä on tehostunut aktiivisuus PI3Kα-isomuodon mutantteja syöpäsolulinjoja vastaan . Käynnissä olevassa vaiheen I tutkimuksessa taselisibi on ollut hyvin siedetty, ja annosta rajoittavia toksisuuksia ovat hyperglykemia ja väsymys . Tämä selektiivisyysprofiili ja erinomaiset farmakokineettiset ominaisuudet mahdollistivat vähemmän kliinisiä tutkimuksia GDC-0032:lla. Tällä hetkellä on käynnissä useita kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioidaan taselisibin yhdistelmää endokriinisen hoidon, trastutsumabin ja tavanomaisen solunsalpaajahoidon kanssa rintasyövässä (NCT02285179, NCT02390427 ja NCT01862081). Lisäksi parhaillaan on meneillään vaiheen I tutkimus taselisibillä yhdessä CDK4/6-estäjän, palbosiklibin, kanssa pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa ja rintasyövässä (NCT02389842).
Idelalisibi hyväksyttiin vuonna 2014 Yhdysvalloissa ja Euroopan unionissa kolmen indolentin B-soluisen kasvaimen hoitoon: uusiutuneeseen krooniseen lymfaattiseen leukemiaan yhdessä rituksimabin kanssa, uusiutuneeseen follikulaariseen B-soluiseen non-Hodgkinin lymfoomaan ja uusiutuneeseen pieneen lymfaattiseen lymfoomaan (monoterapiana) . Lymfaattisissa solulinjoissa ja primaarisissa potilasnäytteissä idelalisibi kumoaa PI3K/AKT/mTOR-signalointia ja edistää apoptoosia . Ensimmäisessä terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä vaiheen I tutkimuksessa todettiin idelalisibin biologinen hyötyosuus ja turvallisuus . Toisessa faasin I tutkimuksessa potilailla, joilla oli relapsoitunut/refraktaarinen manttelisolulymfooma, raportoitiin yleisimmät haittavaikutukset, joihin kuuluivat ripuli, pahoinvointi, pyreksia, väsymys, ihottuma, ylähengitystieinfektio, keuhkokuume ja alaniinitransaminaasin tai aspartaattitransaminaasin kohoaminen . Tähän mennessä idelalisibillä on käynnissä noin kaksikymmentäviisi kliinistä tutkimusta. Vaiheen I/II tutkimuksissa arvioidaan idelalisibia yhdessä lenalidomidin ja rituksimabin kanssa potilailla, joilla on relapsoitunut tai refraktorinen manttelisolulymfooma (NCT01838434). Lisäksi idelalisibia arvioidaan yhdessä rituksimabin kanssa aikuisilla, joilla on aiemmin hoidettu indolentti non-Hodgkin-lymfooma (NCT01732913).