KESKUSTELU
AJCC hyväksyi virallisesti mahasyövän TNM-luokituksen vuonna 1970. Seitsemästä pohjoisamerikkalaisesta ja havaijilaisesta laitoksesta koostunut työryhmä osoitti, että kasvaimen invaasion syvyys (T), perigastristen imusolmukemetastaasien sijainti (N) ja etämetastaasien esiintyminen tai puuttuminen (M) ennustivat merkittävästi lopputulosta 1241 potilaalla, joilla oli resekoitu mahasyöpä. 2 T:n ja M:n määritelmät ovat pysyneet melko johdonmukaisina, mutta TNM-järjestelmän yleistä hyväksyntää on jarruttanut lähinnä N-vaiheen määritelmästä vallitseva erimielisyys. Japanilainen mahasyövän tutkimusyhdistys (Japanese Research Society for Gastric Cancer) määritteli perigastriset ja alueelliset imusolmukkeet numerointijärjestelmällä (1-16), joka julkaistiin ensimmäisen kerran vuonna 1962 mahasyövän tutkimuksen yleisissä säännöissä (General Rules for Gastric Cancer Study). Näitä sääntöjä, jotka perustuvat mahasyövän etenemisen huolelliseen dokumentointiin, ei ole sovellettu laajalti Pohjois-Amerikassa 9, ja ne julkaistiin englanniksi ensimmäisen kerran vuonna 1995. 3 Japanilaisten kirurgien yritys yksinkertaistaa japanilaista järjestelmää ei ole yleistynyt Japanissa. 10 Vuonna 1982 UICC ja AJCC sopivat määrittelevänsä pN1:n enintään 3 cm:n etäisyydeksi primaarista ja pN2:n yli 3 cm:n etäisyydeksi primaarista tai solumetastaaseiksi nimettyjä verisuonia pitkin, JCGC:n mukaisesti. Vuonna 1995 Kiotossa pidetyssä ensimmäisessä kansainvälisessä mahasyövän kongressissa ehdotettiin, että pN-vaihe määriteltäisiin metastasoituneiden imusolmukkeiden lukumäärän perusteella, jotta saataisiin aikaan yksi yhtenäinen tähystysjärjestelmä.
UICC:n 5. ja AJCC:n 4. TNM-luokituksen vuoden 1997 tarkistuksessa N-vaiheen määritelmä muutettiin siten, että se heijastaisi mukana olevien solmukkeiden lukumäärää: N1:ssä on 1-6 metastaattista alueellista solmua, N2:ssa 7-15 ja N3:ssa yli 15. Tässä tutkimuksessa vertailemme tämän uuden TNM-vaiheistusjärjestelmän tarkkuutta yhdessä laitoksessa hoidettujen pohjoisamerikkalaisten mahasyöpäpotilaiden suuressa kohortissa.
Potilaistamme 635:llä oli imusolmukemetastaaseja (61 %). Tämä on enemmän kuin jotkut ovat raportoineet 11,12 ja heijastaa luultavasti proksimaalisessa ja koko mahalaukussa sijaitsevien kasvainten suurempaa prosenttiosuutta (51,8 %), jotka ovat todennäköisemmin solmuke-positiivisia.
Havaitsimme, että uusi vuoden 1997 TNM-järjestelmä johti parempaan eloonjäämisen homogeenisuuteen kuin vanha vuoden 1988 järjestelmä. Vuoden 1988 TNM-järjestelmässä N1-luokitelluista 402 potilaasta 23 %:lla oli uudessa järjestelmässä joko N2-luokka (n = 82; 7-15 positiivista solmua) tai N3-luokka (n = 9; >15 positiivista solmua). Vuoden 1988 N2-ryhmään kuuluneista 233 potilaasta 59 % muutettiin joko N1:ksi (n = 81; 1-6 positiivista solmua) tai N3:ksi (n = 56; >15 positiivista solmua). Vuoden 1988 N1-potilaiden 402 eloonjäämisen mediaani jakautui kolmeen merkittävästi erilaiseen ryhmään, kun ne määriteltiin uudelleen vuoden 1997 N-vaiheen mukaisesti. Samankaltaisia tuloksia on raportoitu Saksasta 12 ja Japanista 13-15, joissa uusi vuoden 1997 N-luokitus oli selvästi parempi kuin UICC/AJCC:n vuoden 1992 N- tai JCGC:n N-järjestelmä, jotka molemmat perustuvat imusolmukemetastaasien sijaintiin.
T- ja N-luokituksen yhdistämisellä AJCC:n asteen muodostamiseksi oli hämmästyttävän vähäinen vaikutus potilaidemme vaihejakaumaan riippumatta siitä, mitä luokitusjärjestelmää käytettiin. Erot näiden kahden järjestelmän välillä tulivat näkyviin vasta, kun eloonjäämistä analysoitiin myöhempien vaiheiden osalta. Vaiheen IIIA viiden vuoden elossaololuvut kasvoivat vuoden 1997 AJCC:n uudessa luokitusjärjestelmässä vuoden 1988 järjestelmään verrattuna 23,7 prosentista 31,7 prosenttiin. Vaiheen IIIB elossaololuvut laskivat 16,7 prosentista 9 prosenttiin, mikä johti vaiheen III eloonjäämisen parempaan ositukseen uudessa järjestelmässä.
Viiden ja kymmenen vuoden elossaololuvut olivat olennaisesti muuttumattomat näiden kahden järjestelmän välillä vaiheiden IA-II osalta, vaikkakin vaiheessa II tautikuolemien osuus oli merkittävästi korkeampi T2N0-potilailla kuin T1N2-potilailla, kun N määriteltiin vuoden 1988 TNM-määritelmän mukaisesti. Tätä eroa ei ollut havaittavissa, kun sovellettiin vuoden 1997 TNM-vaihetta, mikä johti parempaan homogeenisuuteen vaiheen II TNM-alaryhmien välillä.
Monissa keskuksissa on ryhdytty soveltamaan ja vertailemaan vuoden 1997 porrastusjärjestelmää AJCC:n, UICC:n ja JCGC:n aikaisempiin versioihin luokituksista. 11,12-16 Roder ym. 12 julkaisivat huolellisen analyysin 477:stä saksalaisessa mahasyöpätutkimuksessa hoidetusta solmupositiivisesta potilaasta ja havaitsivat, että N-vaiheen eloonjääminen, kun se määriteltiin solmujen lukumäärän perusteella, ei muuttunut, kun solmujen sijainti otettiin huomioon. Hayashi ja muut 11 vertasivat UICC:n uutta, vuonna 1997 käyttöön otettua UICC:n TNM-statusjärjestelmää japanilaiseen, vuonna 1993 käyttöön otettuun järjestelmään, jossa N luokitellaan neljään ryhmään sijainnin mukaan. He havaitsivat, kuten mekin, että perigastristen solmujen sijainnin perusteella määritetty eloonjääminen jakautui edelleen kolmeen eri ryhmään positiivisten solmujen lukumäärän perusteella. Kodera ja muut 16 sovelsivat vuoden 1997 TNM-luokitusta myös 493 japanilaiseen potilaaseen, joille kaikille oli tehty D2- tai D3-resektio, ja he päättelivät, että solmujen lukumäärä oli vahva ennusteellinen indikaattori, jonka pitäisi korvata JCGC:n N-luokat. Niiden tutkimusten määrä, joissa päädytään siihen, että positiivisten solmujen lukumäärään perustuva N-luokitus on parempi kuin lukumäärään perustuva N-luokitus, on kasvussa.
Positiivisten solmujen lukumäärän arvioinnin ennustetekijän merkitys on tiedostettu jo jonkin aikaa. 17-21 Koska positiivisten solmujen lukumäärä on jatkuva muuttuja, merkittävien ennusteellisten raja-arvojen määrittäminen vaihtelee keskuksittain, kun otetaan huomioon potilaspopulaation ainutlaatuiset ominaisuudet. Shiu ja muut 22 havaitsivat, että yli kolme positiivista solmua alensi merkittävästi elossaolon mediaania ja ennusti itsenäisesti huonoa lopputulosta kuratiivisen resektion jälkeen. Myös me havaitsimme hiljattain, että eloonjäämisennuste laskee merkittävästi, kun positiivisia solmukohtia on enemmän kuin kolme (tietoja ei ole esitetty). Jatzko ja muut 23 ehdottivat yhdestä kolmeen solmua raja-arvoksi N1:lle, neljästä kuuteen N2:lle ja yli kuudesta N3:lle. Lee ja muut 24 totesivat, että yli 4 oli merkittävä raja-arvo, ja suosittelivat, että 1-3 positiivista solmua merkitsisi N1:tä, 4-10 N2:ta ja yli 10 N3:a. Käyttämällä kahden otoksen log-rank-testin tilastoja optimaalisten raja-arvojen määrittämiseksi mukana olevien alueellisten imusolmukkeiden lukumäärälle Roder ja muut 12 löysivät kolme homogeenista alaryhmää, jotka tällä hetkellä määrittelevät UICC/AJCC:n N-vaiheen määritelmän. Tuloksemme tukevat sitä, että 1-6 positiivisen solmun käyttämisellä N1:nä, 7-15:llä N2:na ja yli 15:llä N3:na on vahva ennusteellinen arvo.
N-vaiheistuksen laatu on vaihdellut sekä leikkaustekniikan että patologin suorittaman näytteen käsittelyn näkökulmasta. Positiivisten solmujen lukumäärän laskeminen vaikuttaa vähemmän monimutkaiselta ja suoraviivaiselta, mutta vuoden 1997 UICC/AJCC:n TNM-luokituksen sääntöjen noudattaminen vaatii edelleen suuria muutoksia. Useat länsimaiset keskukset eivät ilmoita positiivisten imusolmukkeiden lukumäärää, ja monet niistä eivät täytä uutta imusolmukkeiden vähimmäisvaatimusta. Itse asiassa 23 prosentilla potilaistamme tutkittiin vähemmän kuin vaaditut 15 imusolmuketta, vaikka monille heistä oli tehty resektio ennen vuotta 1991.
15 imusolmukkeen tai useamman imusolmukkeen tutkimisen vaikutus vuoden 1997 AJCC-vaiheeseen oli silmiinpistävä. Eloonjääminen lisääntyi merkittävästi vaiheissa II, IIIA ja IIIB. Vaiheen IIIA eloonjäämisaste nousi 19 prosentista 31,4 prosenttiin, kun se ryhmiteltiin tutkittujen imusolmukkeiden määrän mukaan; vaiheen IIIB eloonjäämisaste nousi 4 prosentista 11 prosenttiin. Koska 36 prosenttia tutkimukseen osallistuneista potilaista oli vaiheessa IIIA tai IIIB, tämän suuruiset muutokset eloonjäämisissä vaikuttavat merkittävästi hoitotulosten tulkintaan. Tämä viittaa todennäköisesti vaiheen siirtymiseen, koska 52 %:lla niistä potilaista, joilla oli 14 tai vähemmän tutkittua solmua, oli tehty vähintään D2-lymfadenektomia, ja 17 %:lla oli tehty D1-lymfadenektomia ja osa D2-lymfadenektomiasta. Bunt ym. 25 korostivat, että imusolmukeleikkauksen laajuus ja patologin suorittaman näytteen tutkimisen perusteellisuus yhdessä määrittävät lopulta otettujen imusolmukkeiden määrän. On selvää, että tekniikat, kuten rasvanpoisto 26, voivat lisätä solmujen lukumäärää ja että solmujen lukumäärän lisääntyminen lisää positiivisten solmujen lukumäärää, mikä muuttaa vaihetta. Kodera ja muut 16 yrittivät havainnollistaa alle D2-lymfadenektomian tekemisen vaikutusta uuteen TNM-luokitukseen soveltamalla uutta luokitusta JCGC:n tason 1 solmuihin, jotka on otettu talteen D2- tai D3-lymfadenektomian jälkeen, ottamatta huomioon tason 2 solmuista saatuja tietoja. Viiden vuoden elossaololuvut heikkenivät kaikissa kolmessa N-vaiheessa. N0-luokituksen saaneilla 13 potilaalla oli tason 2 metastaaseja, jotka olisivat jääneet huomaamatta, jos olisi tehty D1-luokan dissektio, mikä osoittaa vaiheen siirtymisen vaikutuksen. Koska D2-lymfadenektomian tuoma eloonjäämishyöty kompensoitiin kirurgisten kuolemantapausten lisääntymisellä, on epätodennäköistä, että D1-lymfadenektomiaa nykyisin suorittavat kirurgit muuttuisivat. Tutkittavien solmujen vähimmäismäärän määrittäminen alkaa ratkaista tätä ongelmaa.
Kokonaiseloonjäämisaste tässä potilasryhmässä oli 47 % viiden vuoden kuluttua. Vuoden 1997 TNM-luokitukseen perustuva selviytyminen johti selviytymistuloksiin, jotka vastaavat paremmin Japanista ja Euroopan erikoiskeskuksista raportoituja tuloksia. Monimuuttuja-analyysi vahvisti, että R0-resektion jälkeen T- ja N-vaihe ja kasvaimen sijainti ovat voimakkaita itsenäisiä eloonjäämisen ennustajia.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että vuoden 1997 pN-vaiheen määritelmä on homogeenisempi ja laajemmin sovellettavissa oleva AJCC-vaiheen luokitus kuin aiemmat luokitukset. Osallistuneiden solmujen lukumäärä kuvastaa tarkemmin taudin taakkaa, ja sen pitäisi olla paremmin toistettavissa, edellyttäen, että tutkittujen solmujen lukumäärä standardoidaan. Pohjoisamerikkalaisten keskusten olisi pyrittävä varmistamaan, että kaikille potilaille, joille tehdään mahasyövän R0-resektio, tutkitaan histopatologisesti vähintään 15 imusolmuketta. Tällöin voidaan saavuttaa tarkka staging, ja tulosten vertailevan analyysin pitäisi olla mahdollista.